本公开涉及新的化合物，其为激酶irak4的抑制剂。本公开还涉及制备所述化合物的方法以及包括该化合物的药物组合物。

白介素-1受体相关激酶4(irak4)是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，充当白介素-1/toll样受体(il-1/tlr)信号级联反应中的介质。更具体地说，irak4参与衔接蛋白髓样分化初次应答基因88(myd88)信号级联的活化，并被认为在炎症和纤维化障碍中起作用，如类风湿性关节炎(ra)、炎症性肠病(ibd)、痛风、莱姆病(lymedisease)、关节炎、牛皮癣、盆腔炎、全身性红斑狼疮(sle)、干燥综合征(sjogren’ssyndrome)、病毒性心肌炎、急性和慢性组织损伤、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性肝炎和肾脏疾病(包括慢性肾脏疾病和糖尿病性肾脏疾病)。另外，irak4在某些癌症中起作用，并且被认为在与包括艰难梭状芽胞杆菌(c.difficile.)在内的胃肠道感染有关的炎症中起作用。通过il-1r/tlr信号传导导致myd88活化，从而补充irak4和irak1形成信号传导复合物。然后，该复合物与一系列激酶、转接蛋白和连接酶相互作用，最终导致被活化的b细胞的核因子κ轻链增强子(nf-κb)、活化蛋白1(ap1)、环状amp-应答元件-结合蛋白(creb)和干扰素调节因子(irf)(包括irf5和irf7)的活化，从而诱导促炎性细胞因子和i型干扰素的产生。

因此，irak4的抑制剂可用于治疗包括淋巴瘤的癌症。

当前没有审批通过的irak4抑制药物。因此，提供一种具有适于作为药剂施用于哺乳动物，特别是人类的特性的irak4抑制化合物是有用的。选择药学上的化合物的考虑因素是多方面的。经常会分析化合物的特征，包括靶标效价、药代动力学、pka、溶解度、稳定性(例如，代谢稳定性)和脱靶倾向(包括潜在的心脏毒性)，以及潜在的药物-药物相互作用。

wo、wo、wo、wo和wo记载了据称可用作irak4抑制剂的化合物。

本文提供了用作irak4抑制剂的化合物和药物组合物。本公开的一些化合物可以与至少一种药学上可接受的赋形剂一起用于药物组合物中，用于治疗需要其的受试者。还发现本公开的化合物抑制促炎性细胞因子tnfα、il-6、il-1β、il8、il12、il-23和i型干扰素ifnα和ifnβ的产生，所有这些都是炎症和免疫反应的介质。本公开还提供了组合物，包括药物组合物、包括所述化合物的试剂盒，以及使用和制备所述化合物的方法。

在本公开的一个实施方案中，提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或结构异构体：

r¹选自h、氘或c1-4烷基，且所述c1-4烷基任选地被一个或多个卤素取代；

r²选自h、氘或c1-4烷基，且所述烷基任选地被一个或多个卤素取代；或

r¹和r²，与它们所连接的碳原子一起形成c3-c6环烷基；以及

在一个实施方案中，r²为h。

在一个实施方案中，r¹为甲基。

在一个实施方案中，r³为–cn。

在另一个实施方案中，提供了式ii的化合物或其药学上可接受的盐或结构异构体：

r¹选自h、氘或c1-4烷基，且所述c1-4烷基具有一个或多个任选地被氘替代的氢原子。

r²选自h、氘或c1-4烷基，且所述c1-4烷基具有一个或多个任选地被氘替代的氢原子；以及

在式(ii)的一个实施方案中，r²为h。

在另一个实施方案中，r²为氘。

在式(ii)的一个实施方案中，r¹为甲基。

在式(ii)的一个实施方案中，r¹为甲基，且一个或多个与所述甲基相连的氢原子被氘替代。

在一个实施方案中，r³为–cn。

在另一个实施方案中，提供了式(iii)的化合物或其药学上可接受的盐或氘代类似物：

r¹为h、氘或甲基，所述甲基具有一个或多个任选地被氘替代的氢原子。

在一个实施方案中，提供了具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包括本文的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

本公开的另一个实施方案提供了一种药物组合物，其包括本公开的化合物以及药学上可接受的载体，以及任选地稀释剂。

本公开的另一个实施方案提供了在有需要的患者中治疗与炎症相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向所述患者施用本公开的化合物或其药物组合物。

以下描述阐述了示例性方法、参数等。然而，应当认识到，这样的描述并非旨在限制本公开的范围，而是作为示例性实施方案的描述而提供。

不在两个字母或符号之间的短横线(“-”)用于表示取代基的连接点。例如，-c(o)nh2通过碳原子连接。为了方便起见，在化学基团的前端或末端加一个短横线；化学基团可以用或不用一个或多个短横线来表示，而不会失去它们的普通含义。通过结构中的线绘制的波浪线表示基团的连接点。除非化学或结构要求，否则化学基团的书写或命名顺序不会指示或暗含任何方向性。

前缀“cu-v”表示以下基团具有从u至v个碳原子。例如，“c1-6烷基”表示该烷基具有1至6个碳原子。c0表示不存在碳，或者换句话说，表示与下一个取代基的键。

本文中对“约”值或参数的提及包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方案。在一些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。同样，术语“约x”包括对“x”的描述。另外，除非上下文另外明确指出，单数形式的“一个”和“该”包括复数形式。因此，例如，提及“化合物”包括多种这样的化合物，并且提及“测定”包括提及本领域技术人员已知的一个或多个测定及其等同形式。

“烷基”是指直链或支链的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，c1-20烷基)、1至8个碳原子(即，c1-8烷基)、1至6个碳原子(即，c1-6烷基))或1-4个碳原子(即c1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳原子数的烷基残基以化学名称命名或由分子式标识时，可涵盖具有该碳原子数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(ch2)3ch3))、仲丁基(即，-ch(ch3)ch2ch3)、异丁基(即，-ch2ch(ch3)2)和叔丁基(即，-c(ch3)3)；“丙基”包括正丙基(即，-(ch2)2ch3)和异丙基(即-ch(ch3)2)。

“氰基”是指基团-cn。

“卤代”是指–f、-cl、-br、-i。

可以使用某些常用的替代化学名称。例如，二价基团，例如二价“烷基”基团，二价“芳基”基团等，也可以分别称为“亚烷基”基团或“亚芳基”基团。同样，除非另有明确说明，否则在本文中基团的组合作为一个部分提及时，例如芳基烷基，最后提到的基团包括通过该原子与分子的其余部分相连的原子。

术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况以及事件或情况没有发生的情况。同样，术语“任选地被取代”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子可以被或可以不被氢以外的部分取代。“任选取代的”可以是零到最大数的可能取代，并且每次出现都是独立的。当使用术语“取代的”时，则需要在所示取代基的可取代氢原子上进行该取代。任选取代可以与(必需)取代相同或不同。

当部分被“任选地取代”时，并提及通用术语，例如任何“烷基”、“烯基”、“炔基”、“卤代烷基”、“环烷基”、“芳基”或“杂芳基”时，那么该通用术语可以指任何具体叙述的在先术语，例如(c1-3烷基)、(c4-6烷基)、-o(c1-4烷基)、(c3-10环烷基)、o-(c3-10环烷基)等。例如，“任何芳基”包括“芳基”以及芳基的实例，例如苯基或萘基等。同样，术语“任何杂环基”包括杂环基，例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基等。以相同的方式，术语“任何杂芳基”包括杂芳基，例如吡啶、哒嗪、噻唑、噻二唑、喹啉等。

一些化合物以互变异构体形式存在。互变异构体彼此平衡。例如，含酰胺的化合物可以与亚氨酸互变异构体平衡存在。不管显示哪种互变异构体，并且无论互变异构体之间的平衡性质如何，本领域普通技术人员都将所述化合物理解为既包括酰胺互变异构体，又包括亚氨酸互变异构体。因此，含酰胺的化合物应理解为包括其亚氨酸互变异构体。同样，含酰亚氨酸的化合物应理解为包括其酰胺互变异构体。

本文给出的任何式或结构也意图代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描述的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子取代。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于²h(氘，d)、³h(氚)、¹¹c、¹³c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸f、¹⁵o、¹⁸o、³¹p、³²p、³⁵s、³⁶cl和¹²⁵i。本公开的各种同位素标记的化合物包括例如其中掺入有放射性同位素如³h、¹³c和¹⁴c的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(pet)或单光子发射计算机断层扫描(spect)，包括药物或基质组织分布测定或用于患者的放射性治疗中。

本公开还包括式i化合物的“氘代类似物”，其中连接至碳原子的1至n个氢被氘替代，其中n是分子中的氢数。此类化合物对代谢表现出增加的抗性，因此当给药于哺乳动物，特别是人时，可用于增加任何式i化合物的半衰期。参见，例如，foster，“deuteriumisotopeeffectsinstudiesofdrugmetabolism”，trendspharmacol.sci.5(12):524-527(1984)。这样的化合物通过本领域公知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢已被氘替代的原料。

本公开的氘标记或取代的治疗化合物可具有与分布、代谢和排泄(adme)有关的改善的dmpk(药物代谢和药代动力学)性质。由于具有更高的代谢稳定性，例如，体内半衰期延长，剂量要求降低和/或治疗指数提高，用重同位素(例如氘)取代可能会提供某些治疗优势。¹⁸f标记的化合物可用于pet或spect研究。本公开的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用下述容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，进行以下方案或实施例和制备中公开的方法来制备。应当理解，在这种情况下，氘被认为是式i化合物中的取代基。

这种重同位素，特别是氘的浓度可以由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当将位置具体指定为“h”或“氢”时，该位置应理解为以其自然丰度同位素组成具有氢。因此，在本公开的化合物中，任何特别指定为氘(d)的原子均意在表示氘。

在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本发明的化合物能够形成酸和/或碱式盐。

本文还提供所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其他材料，其可用于制备适合于兽或人药学用途的药物组合物。

给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物学效力和性质并且在生物学上或其他方面不是不期望的盐。“药学上可接受的盐”或“生理上可接受的盐”包括例如与无机酸的盐和与有机酸的盐。另外，如果以酸加成盐获得本文所述的化合物，则可以通过碱化该酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照常规的从碱化合物制备酸加成盐的方法，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液，来制备加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的盐。同样，药学上可接受的碱加成盐可以由无机和有机碱制备。仅作为示例，盐衍生自无机碱的包括钠，钾，锂，铵，钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯、仲和叔胺的盐，例如烷基胺(即，nh2(烷基))、二烷基胺(即，hn(烷基)2)、三烷基胺(即，n(烷基)3)、取代的烷基胺(即，nh2(取代的烷基))、二(取代的烷基)胺(即，hn(取代的烷基)2)、三(取代的烷基)胺(即，n(取代的烷基)3)、烯基胺(即，nh2(烯基))、二烯基胺(即，hn(烯基)2)、三烯基胺(即，n(烯基)3)、取代的烯基胺(即，nh2(取代的烯基))、二(取代的烯基)胺(即，hn(取代的烯基)2)、三(取代的)烯基胺(即，n(取代的烯基)3)、单-、二-或三-环烷基胺(即，nh2(环烷基)、hn(环烷基)2、n(环烷基)3)、单-，二-或三-芳基胺(即nh2(芳基)、hn(芳基)2、n(芳基)3)或混合胺等的盐。仅作为举例，合适的胺的具体实例包括，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、n-乙基哌啶等。

术语“取代的”是指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被氢以外的一个或多个取代基取代，只要不超过指定原子的正常化合价。所述一个或多个取代基包括但不限于，烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰胺基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或它们的组合。聚合物或类似的不确定结构是通过定义无限地附加有其他取代基的取代基而得到的(例如，具有取代烷基的取代芳基本身被取代的芳基基团取代，该取代基本身又被取代的杂烷基取代，等等)，不包括在此处。除非另有说明，否则本文所述化合物中连续取代的最大数目为三个。例如，取代的芳基被两个其他取代的芳基的连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，上述定义无意包括不允许的取代方式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。这种不允许的取代方式是技术人员众所周知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可以描述本文定义的其他化学基团。除非另有说明，否则当基团描述为任选取代时，该基团的任何取代基本身都是未取代的。例如，在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基，所述取代基包括羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其他实施方案中，所述一个或多个取代基可以进一步被各自取代的卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。在其他实施方案中，所述取代基可以进一步被各自未被取代的卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。本领域技术人员将认识到，本文中的取代基以及通式的化合物的其它部分应以提供一种足够稳定，可以被配制成可接受的稳定的药物组合物的药学上有用的化合物为目的来进行选择。具有这种稳定性的化合物被认为落入本发明的范围内。本领域技术人员应理解，上述定义和取代基的任何组合均不应导致不可操作的物质或化合物。

如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这种介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则将考虑将其用于治疗组合物中。补充活性成分也可以掺入组合物中。

通过溶剂和化合物的相互作用形成了“溶剂化物”。本文还提供了所述化合物的盐的溶剂化物。本文还提供了所述化合物的水合物。

通过施用本公开的irak4抑制剂治疗的患者经常表现出受益于其他治疗剂治疗的疾病或病症。这些疾病或病症可以具有炎性性质，或者可以与癌症、代谢障碍、胃肠道障碍等有关。因此，本公开的一个方面是治疗炎症相关疾病或病症、或代谢障碍、胃肠道障碍或癌症等的方法，其包括将本公开化合物与一种或多种可用于治疗这些病的化合物组合施用于需要其的受试者，特别是人类受试者。

在一些实施方案中，将本公开的化合物与另外的一种或多种活性成分共同配制。在一些实施方案中，另一活性成分以分开的剂型在大约相同的时间施用。在一些实施方案中，所述其他活性成分是顺序施用的，并且相对于本公开的化合物可以在不同的时间施用。

用于炎性疾病和病症的组合

代谢性疾病或病症的组合

代谢障碍的例子包括但不限于糖尿病，包括i型和ii型糖尿病、代谢综合征、血脂异常、肥胖症、葡萄糖耐受不良，高血压、血清胆固醇升高和甘油三酯升高。用于治疗代谢障碍的治疗剂的实例包括抗高血压剂和降脂剂。用于治疗代谢障碍的另外的治疗剂包括胰岛素、磺酰脲类过氧化物酶体增殖物激活受体γ(ppar-γ)激动剂，例如噻唑烷二酮例如吡格列酮、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、维生素e和肠促胰岛素模拟物。因此，本发明的一个方面是治疗代谢疾病的方法，其包括将本发明的化合物与一种或多种可用于治疗代谢疾病的化合物组合施用于需要其的受试者，特别是人类受试者。

尽管活性成分可以单独给药，但是可能将它们作为药物制剂(组合物)是更优选的。本发明的兽用和人用制剂均包括至少一种如上所定义的活性成分，以及一种或多种为此可接受的载体，以及任选地其他治疗成分。在与制剂的其他成分相容并且对于接受者生理上无害的意义上，载体必须是“可接受的”。

所述制剂包括适合于前述给药途径的那些。所述制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。技术和制剂通常可在remington’spharmaceuticalsciences(mackpublishingco.,easton,pa)中找到。这样的方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的非活性成分(例如载体，药物赋形剂等)结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者一起均匀且紧密地结合在一起，然后(如果需要)将产物成型来制备制剂。

在一些实施方案中，适于口服给药的制剂以离散单位存在，例如各自包括预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。

在一些实施方案中，所述药物制剂包括本发明的一种或多种化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂以及任选的其他治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以是适合于预期给药方法的任何形式。例如，当用于口服时，可以制备成片剂、口含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。可以根据用于制造药物组合物的本领域已知的任何方法来制备用于口服的组合物，并且这种组合物可以包括一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。包括活性成分与适合于片剂生产的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，也可以通过包括微囊化在内的已知技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单独使用或与蜡一起使用的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

与非活性成分结合以产生剂型的活性成分的量将根据所治疗的主体和特定的给药方式而变化。例如，在一些实施方案中，用于向人口服的剂型包括约1至1000mg的活性物质，该活性物质与适当和方便量的载体物质(例如，非活性成分或赋形剂物质)一起配制。在一些实施方案中，载体材料占总组合物的约5％至约95％(重量：重量)。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包括约1至800mg、1至600mg、1至400mg、1至200mg、1至100mg或1至50mg的式i化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物包括不超过约400mg的式i化合物。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物包括约100mg的式i化合物或其药学上可接受的盐。

应当理解，除了上述特别提及的成分以外，考虑到所讨论的制剂的类型，本文公开的制剂还可以包括本领域常规的其他试剂，例如适合于口服给药的制剂可以包括调味剂。

本文还提供了包括至少一种如上定义的活性成分以及兽医学载体的兽医学组合物。

兽医学载体是可用于给药所述组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，其在兽医学上是惰性的或可接受的并且与活性成分相容。这些兽医用组合物可以口服、肠胃外给药或通过任何其他所需途径给药。

活性成分的有效剂量至少取决于所治疗疾病的性质、毒性、是否需要预防性使用该化合物(低剂量)、递送方法和药物制剂，并且将由临床医生使用常规剂量递增研究确定。

一种或多种式i的化合物(在此称为活性成分)或其药学上可接受的盐，通过适合于待治疗病症的任何途径给药。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选的途径可以随着例如接受者的状况而变化。本发明化合物的优点是它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。因此，在一个实施方案中，本文所述的药物组合物是口服剂型。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物是口服固体剂型。

制备含有以下成分的硬明胶胶囊：

将上述成分混合并填充到硬明胶胶囊中。

片剂配方使用以下成分制备：

将这些成分混合并压制成片剂。

制备包含以下成分的干粉吸入剂制剂：

将所述活性成分与乳糖混合，然后将所述混合物加入干粉吸入器中。

每片含30mg活性成分的片剂的制备如下：

使所述活性成分、淀粉和纤维素通过no.20目u.s.筛网并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后使其通过16目u.s.筛网。如此制得的颗粒在50℃至60℃下干燥并通过16目u.s.筛网。然后将事先通过no.30目u.s.筛网的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉添加到这些颗粒中，混合后在制片机上压缩以制得每片片重120毫克的片剂。

每个包括25mg活性成分的栓剂制备如下：

饱和脂肪酸甘油酯达到2,000mg

使所述活性成分通过no.60目u.s.筛网，并悬浮在预先用必需的最小热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称容量为2.0g的栓剂模具中，使其冷却。

每5.0ml剂量含50mg活性成分的悬浮液的制备如下：

混合所述活性成分、蔗糖和黄原胶，使其通过no.10目u.s.筛网，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、香料和色素，并在搅拌下加入。然后添加足够的水以产生所需的体积。

皮下制剂可以如下制备：

制备具有以下组成的注射剂：

制备具有以下组成的局部制剂：

合并所有上述除水以外的成分，并在搅拌下加热至60℃。然后在60℃剧烈搅拌下加入足量的水以乳化所述成分，然后加入适量(q.s.)至100克的水。

本公开的缓释制剂可以如下制备：将化合物和ph-依赖性粘合剂以及任何任选的赋形剂紧密混合(干混)。然后将所述干混的混合物在强碱水溶液的存在下(该强碱水溶液喷雾到所述混合粉末中)制粒。将颗粒干燥，过筛，与任选的润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)混合，然后压制成片剂。优选的强碱水溶液是碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)的溶液，优选氢氧化钠在水中的溶液(任选地包括至多25％的与水混溶的溶剂，例如低级醇)。

所得的片剂可以用任选的成膜剂包衣，以用于鉴定、掩味目的和提高吞咽的容易性。所述成膜剂的存在量通常为片剂重量的2％至4％。合适的成膜剂是本领域公知的，并且包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯/甲基丙烯酸甲基丁酯共聚物pharma)等。这些成膜剂可任选地包括着色剂、增塑剂和其他补充组分。

优选地，所述压缩的片剂具有足以承受8kp压缩的硬度。所述片剂的大小将主要取决于片剂中化合物的量。所述片剂将包括300至1100mg的化合物游离碱。优选地，所述片剂将包括范围为400-600mg，650-850mg和900-1100mg的化合物游离碱。

为了影响溶出速率，控制含化合物粉末的湿混合时间。优选地，粉末的总混合时间，即粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间，为1至10分钟，优选为2至5分钟。制粒后，将颗粒从制粒机中取出，放入流化床干燥器中，在约60℃下干燥。

使用下面的成分制备片剂制剂：

将这些成分混合并压制成片剂。

包括以下实施例以说明本公开的特定实施方案。本领域技术人员应理解，以下实施例中公开的技术代表在本公开的实践中能很好地起作用的技术，因此可以认为构成其实践的特定模式。然而，根据本公开，本领域技术人员应当理解，可以在所公开的特定实施例中进行许多改变，并且在不脱离本公开的精神和范围的情况下仍可获得相似或相似的结果。

dtt二硫苏糖醇(克莱兰德试剂)

ec50最大有效浓度的一半

edc1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺

egfr表皮生长因子受体

ic50最大抑制浓度的一半

lcms液相色谱-质谱

lihmds双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂

memgx甲基卤化镁(格氏试剂)，其中x为氟、氯、溴或碘

me6sn2六甲基二锡烷(六甲基二锡)

nbsn-溴琥珀酰亚胺

np-40壬基苯氧基聚乙氧基乙醇

q.s.足以实现所述功能的量

比较实施例a在国际专利申请pct/us中作为实施例193示出，其公开为woa1。比较实施例a的结构是：

在10℃向3,3-二乙氧基丙腈(i-1a，283.80g，1.98mol)和甲酸甲酯(i-1b，148.80g，2.48mol)于无水thf(1.1l)的溶液中添加于thf中的1.0m叔丁醇钾(2.2l，2.2mol)。在整个45分钟的添加过程中，温度保持在10℃至15℃的范围内。添加后，将所得浆液在环境温度下搅拌2小时。然后加入己烷(400ml)并继续搅拌另外的20分钟。过滤浆液并将滤饼用1/1己烷/thf洗涤并在真空烘箱中于60℃干燥过夜以提供i-1c。¹h-nmr(cd3od)与所需的结构一致。

将3,3-二乙氧基-2-甲酰丙腈钾盐(i-1c，5.10g，24.36mmol)的搅拌的悬浮液冷却至0℃，并以反应内部温度不超过20℃的速率滴加浓hcl(7.11ml，85.26mmol)。添加完成后，将反应室温搅拌20分钟。向该反应混合物中加入1-氨基吡咯(i-1d，1.00g，12.18mmol)的甲醇(4.0ml)溶液。添加后，将该反应混合物90℃回流2小时。加热完成后，将反应冷却至室温并浓缩至原始体积的约一半。将饱和的碳酸氢钠水溶液小心地添加到所得残余物中直到鼓泡停止。用两份乙酸乙酯萃取溶液。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，所得残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：etoac/己烷)，得到i-1e。

室温下向吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(i-1e，840.0mg，5.9mmol)于mecn(30ml)的溶液中一次性添加n-溴琥珀酰亚胺。将该反应室温搅拌30分钟，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将该溶液真空浓缩以除去乙腈。所得水层用三份etoac萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：etoac/己烷)，得到i-1f。

在微波瓶中装入7-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(i-1f，416.5mg，1.9mmol)、双(频哪醇合)二硼(762.1mg，3.0mmol)、乙酸钾(552.3mg，5.6mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(65.8mg，0.094mmol)。加入二噁烷(8.0ml)和dmf(4.0ml)，并将该反应混合物用鼓泡的氩气脱气2分钟。将该小瓶密封并将反应在微波反应器中120℃加热60分钟。冷却后，将该反应混合物过滤并真空浓缩。将所得残余物在etoac和水之间分配。用第二份etoac萃取水层，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，通过硅藻土塞过滤，并真空浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱液：etoac/己烷)，得到i-1。

6-溴-4-氯烟酸。向6-溴-4-氯烟酸甲酯(15g，59.89mmol)于甲醇(240ml)的溶液中添加氢氧化锂(2.93g，119.77mmol)的水(68ml)溶液。将该溶液加热至43℃过夜，然后冷却至室温。加入盐酸水溶液(1m，120ml)并真空除去挥发物。过滤所得浆液并用h2o洗涤以提供6-溴-4-氯烟酸。

3.实施例过程和化合物实施例

6-氯-4-(甲基氨基)烟酸甲酯:向4,6-二氯烟酸甲酯(0.5g，2.43mmol)和甲胺盐酸盐(0.82g，12.16mmol)于乙腈(10ml)和水(0.3ml)的溶液中添加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(1.8ml，12.04mmol)。将所得溶液室温搅拌3小时。将该溶液真空浓缩至干并用乙酸乙酯稀释。用水和氯化钠水溶液洗涤所得溶液。所得有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。所得物质经正相sio2色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)以提供所需产物。

(r)-6-氯-4-((氰基甲基)氨基)-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺:向(r)-4,6-二氯-n-(2-氟-3-羟基-3-甲基丁基)烟酰胺(100mg，0.34mmol)和氨基乙腈盐酸盐(47.03mg，0.51mmol)于dma(1ml)的浆液中添加n,n-二异丙基乙胺(0.2ml，1.12mmol)。然后将所得溶液在微波条件下于150℃加热30分钟。加入另外的氨基乙腈盐酸盐(47.03mg，0.51mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.2ml，1.12mmol)并将该反应在热条件下于130℃加热16小时。将该溶液冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。将所得浆液过滤并将固体用etoac洗涤。合并所得滤液并用氯化氨水溶液洗涤。所得有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。所得物质经正相sio2色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)以提供所需产物。

表2:示例化合物的nmr数据

进行生物测定以测量针对tnfα和irak4的活性。如表3中总结的，所测试的化合物是irak4的抑制剂。

基于irak4单核细胞tnfα细胞的测定过程：

将冷冻保存的人类单核细胞(干细胞技术)解冻，并在含有10％fbs的具有glutamax^tm(200mml-丙氨酰-l-谷氨酰胺)(10mmhepes、1xpen-strep、55μmβ-巯基乙醇、1mm丙酮酸钠)的rpmi中稀释至0.125x10⁶细胞/ml并37℃恢复2小时。然后将细胞悬浮液以5,000个细胞/孔的密度铺板到黑色的384孔greiner透明底部培养板上。将培养板用测试化合物预先点样，并在dmso中连续稀释，其中使用echo550声学液体分配器输送40nl/孔以使最终dmso浓度为0.1％。在37℃下用化合物处理铺板的细胞持续1小时。然后用50pg/ml的lps(sigma)刺激细胞，不包括用于未刺激的细胞对照孔的板的外部列。将细胞在37℃下再培育4小时。然后将细胞从培养基中旋转出来，并取出5μl样品并使用tr-fret人tnfα检测系统(cisbio)分析总tnfα含量。该系统利用了两种标记的抗体(穴状化合物和xl665)，它们与tnfα分子的两个不同表位结合并产生与样品中tnfα浓度成比例的fret信号。将检测抗体以50:50的比例混合并将5μl分配到每个孔中。用透明密封件覆盖培养板并在室温下培育过夜。在次日早晨，使用envision2103多标记阅读器(perkinelmer)分别在340nm/615nm/665nm激发/发射/fret发射读取培养板。以615nm和665nm发射波长下的荧光强度表示为比率(665nm/615nm)。对照百分比计算如下：

％对照＝100x(比率样品-比率0％刺激)/(比率100％刺激-比率0％刺激)

其中未刺激的细胞(0％刺激)为阴性对照，刺激的细胞(100％刺激)用作阳性对照。

irak4生物化学测定过程:

％抑制＝100x(比率样品-比率0％抑制)/(比率100％抑制-比率0％抑制)

0％抑制值来自缺乏抑制剂的对照孔。100％抑制值来自含有饱和量的已知抑制剂星形孢菌素的对照孔。

从液氮中取出含有冷冻保存的肝细胞的小瓶并立即浸入37℃水浴中。将小瓶轻轻摇动直到内容物解冻，然后立即倒入50ml锥形管中的48ml预热的completeht培养基中。将残留在小瓶中的细胞重悬于1.0ml预热的完全ht培养基中并添加到锥形管中。将管加盖，然后轻轻倒转几次以重悬肝细胞。将细胞悬浮液在室温下以50×g离心5分钟并丢弃上清液。通过轻轻旋转离心管使细胞集结粒松散并添加补充的khb培养基以达到2x10⁶细胞/ml的目标密度。使用血细胞计数器通过台盼蓝染料排除法测定总细胞数和活细胞比例。

对于培育，将等分试样的肝细胞悬浮液(250μl包括500,000个细胞)添加到24孔板中一式两份孔中补充khb的250μl的2μm测试化合物或代谢稳定性对照中。培育的终浓度为1x10⁶细胞/ml和1μm测试化合物。在平行培育中将7-羟基香豆素和睾酮(已知可被肝细胞有效代谢的化合物)用作阳性对照(每种化合物的终浓度为2μm)。在37℃在95％空气/5％co2(v/v)的潮湿气氛下轻轻摇动进行培育。在0、1、3和6小时后取出等分试样(50μl)并添加至100μlis/q淬灭溶液中。终止后，加入150μl水，将板以3000×g离心10分钟，然后在micromassquattropremier质谱仪(与配备leaptechnologieshtcpal自动进样器的agilent1200系列hplc系统联合，如下所述)上分析上清液的等分试样。

液相色谱-质谱：通过在配备leaptechnologieshtcpal自动进样器的agilent1200系列hplc系统联合的micromassquattropremierxl串联三重四极杆质谱仪上测量的分析物/内标峰面积比(par)来进行测试化合物和代谢稳定性对照的定量。所用的色谱柱为mercuryms^tm、synergimax-rp(孔径粒径2.5μm，20×2.0mm)。流动相a由0.2％(v/v)甲酸于99％水/1％乙腈(v/v)中的溶液组成。流动相b由0.2％(v/v)甲酸于5％的水/95％乙腈(v/v)中的溶液组成。通过以下一系列线性梯度实现洗脱：初始条件为0％b，保持30s，然后在90s内增加到100％b，然后在1s内恢复到初始条件。使系统在两次进样之间至少重新平衡60s。进样量为10μl。

制备最终浓度为10mm的测试化合物于二甲亚砜(dmso)中的储备溶液并将其用于所有实验中。

在37℃下使用人类血浆与含有10％fbs的ccm进行竞争性平衡透析，基质的两面均掺杂有最终浓度为2μm的样品。在研究之前，将透析膜在ph7.4的0.133m磷酸盐缓冲液中浸泡约一小时。将掺杂的血浆(1ml)和ccm(1ml)置于组装的透析池的相对侧。为了评估回收率，在37℃水浴中平衡24小时后，将血浆样品排入预称重的装有1mlccm(不含化合物)的聚丙烯管中并将ccm样品排入含有1ml相关空白血浆的预称重试管。测量并记录透析后血浆和ccm的重量以进行计算。

样品制备：制备最终浓度为10mm的于二甲亚砜(dmso)中的测试化合物储备溶液并将其用于所有实验。将所述dmso储备液解冻，离心并在40℃水浴中超声处理，以利于溶解。

pka分析：将所述10mmdmso储备溶液用10mmhcl稀释100倍使最终化合物浓度为100μm和1％dmso。然后将该化合物转移到96孔pcr板的24个连续孔中以进行水性方法(aqueousmethod)分析。对于在水性方法中未提供高质量数据的化合物，将所述10mmdmso储备液用2mmhcl和甲醇稀释100倍，以使甲醇的最终浓度为60％，化合物浓度为100μm，而dmso浓度为1％。将化合物转移到96孔板的24个连续孔中以使用助溶剂方法(co-solventmethod)进行分析。

分析：使用pkapro分析仪(aati，ames，ia)获得所有数据。对于水性方法，以24个不同的ph值并行进行电泳分离，从而提供对全部化合物电荷相对ph的直接测量。通过228nm的uv检测化合物。缓冲点之间的平均ph间隔为0.4个ph单位，覆盖了1.7-11.2的典型ph范围。

助溶剂方法适用于分析具有低水溶性(通常预测的固有溶解度<10μg/ml)的化合物。缓冲点之间的平均ph间隔为0.4个ph单位，覆盖1.7-11.2的ph范围。对每种化合物从60％的助溶剂缓冲液开始再减少到30％的助溶剂缓冲液来执行四次连续的ce运行。

诺氟沙星(norfloxacin)用作每日性能指示标准。

结果计算：使用pka软件(aati，ames，ia)通过关联移动性(mobility)和化合物分子量来预测pka值的总数。

测定(charlesriver)用于检查各种化合物对由kcnh2基因编码并在hek293t细胞中稳定表达的克隆的herg钾离子通道的体外作用。通过在hb-ps(hepes缓冲的生理盐水溶液)中稀释dmso储备溶液来制备载体、测试和对照制剂，并经由qpatch机器人移液系统将其递送至细胞以达到最终浓度为0.3％dmso。将最终浓度为0.3、1、3、10和30μm的测试化合物按升序顺序施加于细胞(n≥3，其中n＝细胞数/浓度)，以通过溶液交换分开的至少3分钟间隔。阳性对照(50nmcisparide)以相同的方式施加。在室温下，使用qpatch或qpatch系统中的多达48个并联膜片钳放大器记录细胞膜电流，并且仅使用具有经过验证的全细胞记录(密封电阻(sealresistance)≥200mω，泄漏电流(leakcurrent)≤25％通道电流)的细胞。使用由500ms预脉冲至-40mv，2秒激活脉冲至+40mv，然后是2秒测试脉冲至-40mv组成的刺激电压模式来测量herg电流的开始和阻断。所述脉冲模式以10秒的间隔从-80mv的保持电位连续重复。在各个测试浓度，使用nephelostar读取器测量从635nm激光源发出的光散射来进行测试化合物的溶解度的turbosol分析。根据验证实验，高于背景水平四倍的光散射被认为是悬浮液中存在颗粒的指示。

体外分析的结果列于下表3：