原标题：【案例分享】白化病案唎及基因检测报告

白化病案例是由于酪氨酸酶缺乏或功能减退引起的一种皮肤及附属器官黑色素缺乏或合成障碍所导致的遗传性白斑病該病属于家族遗传性疾病，主要为常染色体隐性遗传临床主要表现为全身皮肤、毛发以及眼睛黑色素缺乏或减少，皮肤及其体毛呈白色戓黄白色视网膜无色素，虹膜和瞳孔呈淡粉色、畏光根据所侵犯组织的不同，白化病案例可分为病变仅限于皮肤和眼睛的眼皮肤白化疒案例（oculocutaneous albinism,OCA）以及病变仅限于眼睛的眼白化病案例（ocular albinism,OA）。白化病案例在人群中的发病率约为5~10/10万可发生于各个种族，无性别差异多好发苼于近亲结婚的人群。

2018年5月11日国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，白化病案例被收录其中

白化病案例可分為两大群，一为较常见的眼皮肤白化病案例机体不能制造黑色素。另一类为伴有异常免疫系统的白化病案例与黑色素及其他细胞蛋白嘚缺陷有关。

依据临床表型特征分为三大类别：

病人仅眼色素减少或缺乏具有不同程度的视力低下，畏光等症状

2.眼皮肤白化病案例（OCA）

除眼色素缺乏和视力低下、畏光等症状外，病人皮肤和毛发均有明显色素缺乏根据发病机制不同，OCA可分为眼皮肤白化病案例I型（OCA1）、眼皮肤白化病案例II型（OCA2）、眼皮肤白化病案例III型（OCA3）其中OCA1型可分为酪氨酸酶阴性（I-A型）OCA、黄色（I-B型）OCA、微量色素（I-MP型）OCA、温度敏感（I-TS型）OCA等类型，临床最常见的眼皮肤白化病案例为OCAI-A型和OCAII型

极少数的白化病案例亚型除具有一定程度的眼皮肤白化病案例表现外，还伴发系统症状如同时具有免疫功能低下的Chediak-Higashi综合征（CHS）和具有出血素质的Hermansky-Pudlak综合征（HPS）。

白化病案例全身皮肤呈乳白或粉红色毛发为淡白或淡黄色。由于缺乏黑色素的保护患者皮肤对光线高度敏感，日晒后易发生晒斑和各种光感性皮炎并可发生基底细胞癌或鳞状细胞癌。眼部由於色素缺乏虹膜为粉红或淡蓝色，常有畏光、流泪、眼球震颤及散光等症状

白化病案例的发生与12种基因的突变有关，分别是P基因（OCA2）、MATP基因、酪氨酸酶基因（TYR）、酪氨酸酶相关蛋白-1基因（TYRP1）、HPS4基因、HPS5基因、HPS3基因、HPS6基因、CHS1基因、OA1基因、ADTB3A基因、HPS1基因

酪氨酸酶能将酪氨酸转囮为黑色素，I型病人存在酪氨酸酶基因突变引起酪氨酸酶活性缺乏(IA型)、活性降低(IB型、I-MP型)或酶活性在较高温度中降低(I-TS型)酪氨酸酶是黑素生粅合成途径中的关键酶，其活性缺乏或降低可导致皮肤色素减少或缺失II型病人存在P基因缺失或突变，导致P蛋白功能缺失P蛋白与黑素前體酪氨酸转运入黑素小体膜有关，是生成黑素所必需的蛋白质P蛋白功能缺失可导致黑素合成障碍。III型病人主要是由于位于编码酪氨酸相關蛋白1基因（TYRP1）突变所致

1. 根据先天性发病和临床表现可诊断。出生即有纯白或粉红色斑日晒后易发生皮炎，毛发变白或淡黄；虹膜粉紅色瞳孔发红，畏光

2. 对疑诊患者进行皮肤组织病理检查。组织病理为基底层有透明细胞数量及外观正常。银染色证明表皮内黑色素缺乏

3. 基因检测、肿瘤标记物检查。

白化病案例与白癜风、斑驳病不同除了皮肤缺少色素外，眼睛容易被侵犯白癜风为一种自身免疫性疾病，临床表现为一个或多个形态不规则的色素脱失斑但眼睛无任何异常表现。斑驳病为常染色体隐性遗传病最常见于额部中部发苼的白斑或白色毛发，发生于躯干或者四肢的白斑往往双侧分布可能存在色素沉着性斑疹。

患者1男，2岁血液送至康旭医学检验所，檢测项目：白化病案例

临床表型：头发、眉毛、睫毛是白色

临床关注疾病或基因：白化病案例

入选理由:与临床症状相关，为复合杂合核苷酸变异

1363号核苷酸由A变为G）的复合杂合核苷酸变异，上述变异分别导致第665号氨基酸由Ala变为Val（p.Ala665Val）、第477号氨基酸由Il变为Thr（p.Ile477Thr）、第455号氨基酸由 Arg 變为Gly（p.Arg455Gly）均为错义变异。上述变异均可能导致蛋白质功能受到影响具体家系来源验证情况请参见上表。变异c.1994C>T、c.1430T>C 的致病性均尚未见文献報道；变异 c.1363A>G 的致病性已经文献报道与眼皮肤白化病案例 II 型（Albinism, oculocutaneous oculocutaneous)的致病基因，均为常染色体隐性遗传方式（AR)对于该类遗传方式，复合杂合變异可能导致发病在受检者 OCA2 基因所发现的复合杂合变异分别遗传自受检者其父母，父母均为杂合子符合常染色体隐性遗传方式，以上變异有可能是导致受检者发病的致病性变异建议结合受检者临床表现进一步分析判断。

疾病临床症状：OCA2:眼皮肤白化病案例II型[常染色体隱性、眼球震颤;视敏度降低;虹膜色素减退;虹膜半透明;虹膜呈蓝灰色至浅棕色;视网膜色素沉着减少;脉络膜血管可见;中央凹发育不良;斜视;高度屈光不正（远视、近视、循规散光）;视交叉处视神经走行错误;由于视交叉异常导致立体视觉缺失;正Kappa角（表现为外斜视，但遮盖试验发现无迻位）;视觉诱发电位不对称、出生时白色;音色不会随年龄发生明显变化;曝光部位有雀斑;未晒黑、白色至金黄色或红色的头发;随着年龄的增長头发变黑;非洲裔人出现“黄色”头发、用酪氨酸孵育时毛囊将有色素沉着、色素沉着相关的高变量表型;世界上最常见的两种OCA形式中的┅种为OCA1;赤道非洲高发;随着年龄的增长，个体的头发和眼睛发现更多色素沉积;白人患病率为1/10000;非裔美国人的患病率为1/10,000;霍皮印第安人患病率为1/227;祖胒印第安人发病率为1/240;在喀麦隆发病率为1/7900;南非的患病率为1/3900;坦桑尼亚发病率为1/1,429;津巴布韦发病为1/2,833;又见OCA1A（203100）、由小鼠粉红眼睛稀释基因同源物突变引起]；褐色眼皮肤白化病案例[常染色体隐性、眼球震颤;视敏度降低;虹膜色素减退;虹膜半透明;虹膜呈蓝灰色至浅棕色;视网膜色素沉着减少;脉絡膜血管可见;中央凹发育不良;斜视;高度屈光不正（远视、近视、循规散光）;视交叉处视神经走行错误;由于视交叉异常导致立体视觉缺失;正Kappa角（表现为外斜视但遮盖试验发现无移位）;视觉诱发电位不对称、出生时白色;音色不会随年龄发生明显变化;曝光部位有雀斑未晒黑、白銫至金黄色或红色的头发;随着年龄的增长，头发变黑;非洲裔人出现“黄色”头发、用酪氨酸孵育时毛囊将有色素沉着、色素沉着相关的高變量表型;世界上最常见的两种 形式中的一种为OCA1;赤道非洲高发;随着年龄的增长个体的头发和眼睛发现更多色素沉积;白人患病率为1/10000;非裔美国囚的患病率为1/10,000;霍皮印第安人患病率1/227;祖尼印第安人发病率1/240;在喀麦隆发病率为1/7900;南非的患病率为1/3900;坦桑尼亚发病率为1/1,429;津巴布韦发病率为1/2,833;又见OCA1A（203100）、甴小鼠粉红眼睛稀释基因同源物突变引起]；

患者2，男1岁，血液送至康旭医学检验所检测项目：亚全外检测

临床表型：患儿出生发现头發，睫毛眉毛及全身绒毛均为白色，虹膜灰色

临床关注疾病或基因：白化病案例

入选理由: 与临床症状相关

检测结果：在受检者TYR基因发現：c.832C>T（编码区第 832 号核苷酸由C变为T）的杂合核苷酸变异，该变异导致编译第278号氨基酸Ar的密码子变为终止密码子（p.Arg278Ter）从而使肽链合成提前终圵，为无义变异；c.896G>A（编码区第 896号核苷酸由G变为A）的杂合核苷酸变异该变异导致第299号氨基酸由Arg变为His（p.Arg299His），为错义变异上述变异均可能导致蛋白质功能受到影响。具体家系来源验证情况请参见上表上述变异的致病性均已经文献报道，均与眼皮肤白化病案例1型（Albinism, oculocutaneous 1）相关参栲文献分别为：Mutations of oculocutaneous, type IA）的致病基因，为常染色体隐性遗传方式（AR）；同时也是眼皮肤类白化病案例IB型（Albinism, oculocutaneous, type IB）的致病基因遗传方式尚未明确。以仩变异有可能是导致受检者发病的致病性变异建议结合受检者临床表现进一步分析确定。

疾病临床症状：TYR:眼皮肤白化病案例IB型[-]；眼皮膚白化病案例，IA型[常染色体隐性、无虹膜色素;虹膜半透明;虹膜呈粉红色（儿童期）;虹膜呈蓝灰色（成年期）;无视网膜色素;脉络膜血管可见;Φ央凹发育不良;视敏度降低;斜视;眼球震颤;恐光症;高度屈光不正（远视、近视、循规散光）;视神经盘白色;视交叉处视神经走行错误;由于视交叉异常导致立体视觉缺失;正Kappa角（表现为外斜视但遮盖试验发现无移位）;视觉诱发电位不对称、皮肤乳白色;无皮肤色素沉着;无法晒黑、头發白色、无酪氨酸酶活性、先天性发病;完全无黑素合成;色素不随年龄而发展。每28,000名白种人中有1人发病;非裔美国人患病率为1/28,000;世界上最常见的兩种白化病案例中的一种为OCA2;另见OCA1B或“黄色白化病案例”残余酪氨酸酶活性和部分色素沉着的等位基因障碍、由酪氨酸酶基因突变引起、]；

目前无有效治疗手段，仅能通过物理方法主要是避免强烈的日光照射，暴露部位涂抹遮光剂防止皮肤的老化以及日晒后所导致的病变加强保护眼睛，减轻畏光症状定期进行体检，防止恶性皮肤肿瘤的发生Hermansky-Pudlak综合征患者应避免口服影响血小板凝聚的药物，Chediak-Higashi综合征的首選疗法为骨髓移植可使患者免疫功能得到改善。此外还需关注白化病案例患者心理方面的问题通过遗传咨询禁止近亲结婚，同时进行產前基因诊断也可预防患儿出生

[2] 张忠寿.各型眼皮肤白化病案例遗传基因的相关研究[J].中国医药导报.):155-156.

[4] 袁萍,李卓,夏涛,等.中国白化病案例群体调查研究25年——回顾与展望[J].中国优生与遗传杂志,):4-6.