海外镀金+名师光环，这位30多岁年轻教授的前途按说是一片光明，但他提出的观点，却让许多同事嗤之以鼻：什么？说宫颈癌不是因为单纯疱疹病毒（HSV），而是因为人乳头瘤病毒（HPV）导致？这家伙疯了吧。
揪出HPV的侦探zur Hausen教授，已经是耄耋之年的老人了
人类对宫颈癌病因的探索由来已久，早在1842年，意大利外科医生Rigoni-Stern就注意到，宫颈癌在已婚女性、寡妇和妓女中的发病明显多于未婚女性和修女，同是女性，能解释发病率区别的因素一目了然——性接触[1]。这其实也有点儿以史为鉴的意思，古罗马和古希腊时期普遍认为，上天会以疾病作为惩罚性滥交者的手段，比如生殖器疱疹[2]。
20世纪初，科学家们证实，生殖器疱疹等疾病还真是通过性接触传播的[3]，而在宫颈癌患者体内，科学家检测出了导致生殖器疱疹的HSV病毒抗体[4]。当时的流行病学数据也显示，宫颈癌与性生活史关系密切[5]。
HSV→生殖器疱疹→宫颈癌的逻辑似乎是无懈可击的了，可zur Hausen教授偏偏不这么认为，他觉得找到HSV抗体并不能说明问题，如果HSV病毒只是刚好同时出现在宫颈癌患者体内呢？这证据链根本就不完善。
不过怀疑毕竟是怀疑，还得拿真凭实据出来才行。1974年，zur Hausen教授使用DNA分子杂交技术，试图弄清癌症患者组织活检样本中具体致病的病毒种类，但在宫颈癌中没能找到HSV病毒的DNA[6]，看来科学界此前的种种探索完全落到了空处。
如果罪魁祸首不是HSV，那该是谁呢？Zur Hausen教授把目光放在了另一种常见的性传播疾病——尖锐湿疣上，有同一时期的文献报告了长期患尖锐湿疣的患者，湿疣最终恶变为鳞状细胞癌[7]，而当时科研界已经发现，人体常见的足疣、扁平疣等皮肤病，是由HPV导致的。
如果尖锐湿疣的背后也是HPV，会不会正是它们导致了宫颈的癌变呢？
1980年，已经转到弗赖堡大学任教的zur Hausen教授和同事共同确认，HPV 6型病毒可以导致尖锐湿疣[8]。而几乎与此同时，病理学家们在已处于癌前非典型增生阶段的宫颈上皮中发现了空泡细胞[9]，这些细胞中存在HPV病毒颗粒，意味着这些已经走上癌变道路的细胞，受到了HPV病毒的感染[10-11]。
HPV病毒被发现的亚型已经超过100种，和鼻咽癌、口腔癌等癌症也有一定关系
就差临门一脚了：直接证实HPV病毒在宫颈癌中的存在。
1983年，zur Hausen教授带领团队在宫颈癌活检样本中检出了HPV 11型病毒的存在，这篇论文被视为落实HPV致宫颈癌罪责的第一篇铁证[12]，但此后检出的HPV 16和18型病毒才是真正与宫颈癌关系最密切的罪魁祸首[13-15]。
而在探索HPV具体的致癌机制上，zur Hausen教授也是先行者，他1985年发表在《自然》上，证实HPV病毒的E6、E7基因与致癌关系密切的论文，为后来者的探索奠定了基础[16]。
世卫组织国际癌症研究署在2004年发表正式声明，认为HPV感染是宫颈癌癌前病变发生和宫颈癌发病的必要条件，对HPV感染进行检测，在宫颈癌防治中有着重要的意义。居功至伟的zur Hausen教授，在2008年与HIV病毒的两位发现者共享了诺贝尔生理学或医学奖[17]。
zur Hausen教授破解了宫颈癌致病凶手的谜团，而作为一名病毒学家，他也深知疫苗才是抗击HPV感染、防治宫颈癌最有效的手段[18]。科技发展这么多年，科学家们已经不会像当年抗击天花那样直接种牛痘了，疫苗革命都掀起了三次了。
减毒疫苗，是疫苗研发经常会走的一条路，比如麻疹疫苗就是将病毒毒性削弱而制成的，但放到防治HPV感染上就不那么合适了。HPV感染本身导致的性传播疾病并不可怕，病毒上的致癌蛋白E6、E7才是真正的杀招，它们进了人体，就能导致关键的抑癌基因p53和视网膜母细胞瘤（RB）基因失去作用[19-21]。
看来得另辟蹊径，而不少科学家把希望放在了HPV病毒表面的衣壳蛋白L1和L2上。从结构分类来说，HPV病毒属于二十面体病毒，而研究显示，部分二十面体病毒的衣壳蛋白，可以组装成与成熟病毒相似的类病毒颗粒（Virus-Like Particles，VLP）[22]。
用类病毒颗粒作为疫苗，可以一下子解决研发HPV疫苗的两个难题：由于不携带致癌基因，VLP不会具备HPV的致癌性，而且与真正的病毒结构相似的VLP也具有抗原性，进入人体后足以激活免疫反应。
1991年，澳大利亚科学家Ian Frazer带领的团队最先发现，HPV 16型病毒的L1和L2蛋白共同存在时，可以在体外条件下组装成VLP颗粒[23]，因此不少学者后来认为Frazer是HPV疫苗共同的发明人和奠基者，但Frazer也无法进一步证明，这种VLP颗粒可以作为疫苗使用。
不过，美国国立癌症研究所（NCI）的Douglas Lowy和John Schiller两位科学家有验证的办法。Lowy在1980年设计了一套检测方法，用于判断结构与HPV极其相似的牛乳头瘤状病毒（BPV）感染的程度[24]，而BPV的疫苗和HPV可以说是同源，如果检测证实疫苗有效，关键的步骤就可以用回到HPV疫苗研发上。
其实可以把Lowy和Schiller两位做成门神，挂在妇科病房里面供着……
这种思路的确奏效：由昆虫细胞合成BPV病毒的衣壳蛋白L1后，将含有L1蛋白的溶液注射到兔子身上时，蛋白自组装形成的VLP颗粒，诱导兔子体内产生了强烈的免疫应答，实验组兔子体内的BPV抗体是注射前的1000倍[25]！
然而将这种思路套用回HPV疫苗的研发时，Lowy和Schiller遇到了一个意料之外的问题：HPV病毒的L1蛋白并没有乖乖听话，在体外条件下组装成VLP颗粒的效率极低，这让两人一时大伤脑筋，难道BPV和HPV还有不一样之处，思路移植回来就用不了？毕竟低效率就意味着制备疫苗将极其困难。
但仔细分析一番之后，Lowy和Schiller发现不是思路的错，而是他们使用的，来自zur Hausen教授分离出的HPV 16型病毒有问题，编码L1病毒的基因出现了一个小小的碱基突变，导致蛋白结构变化，所以才无法完成自组装[26]。
解决了这个制约疫苗制备效率的关键性问题后，Lowy和Schiller开始了推销之路，希望能有知名药企采纳他们的思路开发HPV疫苗，但由于药企对他们尚不成熟的方案抱有疑虑，两人不断碰壁。
这种时候，就该出现贵人相助了，而这位贵人可以说是人类疫苗研发史上的无冕之王——一生研发了40余种疫苗，包括乙肝、麻疹、脑膜炎等多种法定注射疫苗的Maurice Hilleman，当时他是默沙东的疫苗研发部门领导人。
有科学家认为，一生低调的Maurice Hilleman，对人类健康的贡献是他人望尘莫及的
在Stanley Plotkin所著的《疫苗研发史》一书中，Lowy和Schiller回忆，当时与Hilleman见面时，Hilleman当场就断定这一思路能成功，而且默沙东有能力制成这种疫苗[27-28]。此后MedImmune公司也找上门来，希望使用Lowy和Schiller的思路进行疫苗开发，两家公司开始并驾齐驱的竞争。
2002年和2004年，默沙东和接手了MedImmune疫苗研发项目的葛兰素史克分别报告了HPV 16型疫苗[29]和HPV 16/18型二价疫苗[30]，在预防这两种最高危HPV病毒方面的可喜效果，这两种疫苗，就是今天佳达修（Gardisil）和卉妍康（Cervarix）的早期版本，它们分别在2006和2009年被批准上市。
由于需求有限，葛兰素史克在2016年将卉妍康撤出了美国市场，但全球各地仍在销售
当然，Lowy和Schiller两位科学家的杰出贡献没有被遗忘，他们在去年获得了有“诺奖风向标”之称的拉斯克奖[31]，但在获奖感言中，两人几乎是异口同声地表示，时势造英雄，获奖更应该被视为科学界对宫颈癌防治巨大成就的肯定。
“正义可能会迟到，但永远不会缺席。”“可迟到的正义还算正义吗？”
这一问一答，放到HPV疫苗走进中国的道路上，似乎也挺合适。虽然FDA早在2006年就批准了佳达修的上市，但第一针HPV疫苗真正在中国大陆打出时，却已经是2017年7月31日……所以才有了一度火热的“去香港打疫苗”的做法。
迟到的11年，让中国变成了全球宫颈癌发病第二多的国家[32]。只能说这次真的是体制的错了，因为按照我国原有的药物审批流程，国外有效的药物在中国必须再次进行临床试验，疫苗也不例外，再加上其他手续耽搁的时间……一声叹息。就不能给预防癌症的HPV疫苗开辟一条快速通道吗？
从乙肝疫苗面世到实现儿童免费接种，中国用了23年，那么HPV疫苗又需要多久呢？
对于这11年的耽搁，中国医学科学院肿瘤研究所流行病学研究室主任乔友林教授一直深表遗憾。作为国内的宫颈癌防治专家，乔教授参与了高危HPV亚型DNA检测方法的开发和试验[33-34]，他问出了一个很关键的问题：
“在等待中，有多少人会感染HPV病毒？”
如果按新生儿人数推算年龄适合接种疫苗的女性人数，疫苗每推迟一年进入中国，就会使数百万女性脱离接种的最佳年龄段，而11年……其实在宫颈癌疫苗临床试验的过程中，已经考虑到了人种差异，试验中包括了不同国家和不同人种的受试者，但FDA认可的结果，CFDA却不认可，专家们又有什么办法呢？
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