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分析方法的方法学验证
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化学杂质鉴定方法的验证
发布时间：
　　化学杂质鉴定方法的验证
　　杂质方法的验证应参照相关的技术指导原则进行，重点在于专属性和灵敏度的验证。专属性系指在其它成分可能共存的情况下，采用的方法能准确测定出被测杂质的特性。检测限是反映分析方法灵敏度的一个重要指标，所用分析方法的检测限一定要符合质量标准中对杂质限度的要求，最低检测限不得大于该杂质的报告限度。
　　为验证杂质分析方法的专属性，对于原料药，可根据其合成工艺，采用各步反应的中间体（尤其是后几步反应的中间体）、立体异构体、粗品、重结晶母液等作为测试品进行系统适用性研究，考察产品中各杂质峰及主成分峰相互间的分离度是否符合要求，从而验证方法对工艺杂质的分离能力。
　　为了考察方法能否有效检测出原料药或制剂中的降解产物，还可根据药物的化学结构特点、制剂的处方与工艺、储存条件等选用合适的酸、碱、光、热、氧化反应等加速破坏性试验来验证分析方法的专属性，必要时可采用二极管阵列检测器、质谱检测器等检测峰的纯度。因为在强制降解试验条件下产生的降解产物较货架期产生的降解产物复杂、未知杂质多，分离难度大，上述分析方法可有效地显示各色谱峰的纯度，以免因分离度不符合要求，导致分析结果的不准确。如不具备检测峰纯度的试验条件，可通过适当调整流动相的组成或比例使各色谱峰的相对保留时间发生改变，用同一份经加速破坏试验的供试品溶液进样，然后比较流动相调整前后杂质峰的个数；也可采用TLC法比较同一份经加速破坏试验的供试品溶液在不同展开系统下的斑点个数及位置，以此佐证杂质分析方法的专属性。
　　强制降解试验对于未知杂质的分离度考察是非常必要的，其目的主要是提供关于杂质（特别是降解物）与主成分的分离情况、样品稳定性及降解途径等重要信息。在试验过程中，应注意破坏性试验要适度，应着重考察敏感条件。如产品在一定条件下稳定，则无必要再提高条件的剧烈程度进行重复试验。破坏试验的程度暂无统一要求，一般以强力破坏后主成分的含量仍占绝大部分为宜。此时已产生了一定量的降解产物，与样品长期放置的降解情况相似，考察此情况下的分离度更具有实际意义。要达到这种破坏程度，需要在研究过程中进行摸索，先通过初步试验了解样品对光、热、湿、酸、碱、氧化条件的基本稳定情况，然后进一步调整破坏性试验条件（如光照强度、酸碱浓度、破坏的时间、温度等）,以得到能充分反映降解产物与主成分分离的结果和图谱。另外，通过比较试验前后主峰面积的变化，还可粗略估算降解物对主成分的相对响应因子，了解样品在各种条件下的稳定性，为包装及贮藏条件的选择等提供信息。对于性质相对稳定的药品，如有充分的文献依据或试验数据，则可以免做强制降解试验。
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最新常规理化分析测试资料FDA药品和生物制品的分析方法和方法验证指导原则（草案）介绍
撰写部门：注册事务及研发部
&&&&&&& 2014年1月美国食品药品监督管理局（FDA）的下属部门，药品评价中心及Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 生物制品评价中心Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) 联合颁布了《药品和生物制品的分析方法和方法验证指导原则》（草案）。该修订指南草案将取代两个既往指导原则（即分析方法和方法验证指导原则草案（2000年）和美国FDA行业指南《提交的样品和分析数据的方法验证》（1987年）。该指导原则适用于原料药和制剂产品，涵盖新药（上市）申请（NDA），仿制及改剂申请（ANDA），生物制品许可申请（BLA），以及上述申请的补充申请。本草案同时也适用于二类DMF所涉及的原料药和制剂。&&&&&&& 该修订指南草案实际是对国际协调会议（ICH）Q2(R1) Validation of Analytical Procedures:& Text and Methodology (Q2(R1)) for developing and validating analytical methods的补充完善。&&&&&&& 一、背景&&&&&&& 新药（上市）申请（NDA）和仿制药申请（ANDA）都必需包括必要的分析方法及方法学验证，以确保原料药和制剂的鉴别、杂质检测、含量/效价检测等。每个生物制品申报BLA必须包括完整的制备方法的描述，包括能够对产品组分的确证、质量安全、纯度可靠及专属的分析方法。提交的数据必须能够用于满足建立准确度、精密度和可靠性强的分析方法要求。对于BLAs及补充资料，分析方法和方法验证是上市申请或补充申请必须提交的一部分，并需要通过美国FDA质量评审小组进行评估。&&&&&&& 分析方法和验证资料应当按照ICH M2 eCTD的相应部分提交。&&&&&&& 二、分析方法的建立&&&&&&& 根据原料药和制剂某些检测指标既定的判定标准，为了检测原料药或制剂的这些特定指标，我们需要建立分析方法。根据分析的目的和范围选择合适的分析设备和合适的分析方法是建立新分析方法的早期工作。该方法可在开发过程中进行专属性、线性、检测限（LOD）、定量限（LOQ）、范围、精密度和准确度评估。&&&&&&& 在分析方法开发的早期阶段，应评估分析方法的耐用性，因为这个特性可以帮助你确定提交药品审批时采用哪一种方法。早期分析方法得以建立，主要依赖于对于常规分析方法机理的理解和以往的工作经验。早期的试验数据可用于指导后续工作。应该在方法验证部分材料中提交支持该方法的全部研发数据。&&&&&&& 要想充分认识分析过程中方法参数变化的影响，就应该对耐用性进行系统的研究（例如，对参数进行系列的试验设计）。试验伊始应进行风险评估，然后开展多因素试验，这样做能让试验者了解到参数变化对试验结果的影响。检测方法的结果评估贯穿了产品开发的整个过程，研究过程中不断改变研究方法，期间获得的数据可以帮助试验者评估每个参数改变对应的试验结果。&&&&&&& 三、分析程序内容&&&&&&& 应充分说明分析过程中的细节，让有分析资格的工作人员能够重现试验，所得试验结果在推荐的判定标准范围内。还应该特别说明分析过程的注意事项。分析过程及方法可以参考FDA认可的方法（如：USP / NF，国际分析师协会AOAC）。如果所参考的方法及过程虽然未经过修改但却超出了已发布方法的使用范围，应提供详细的其他出版来源。以下是分析方法内容的列表：&&&&&&& A.&原则/范围&&&&&&& 分析测试/技术方法（分离，测定等）的基本原理的说明；目标分析物和样品（如：原料、制剂、生物体液中杂质或化合物等）。&&&&&& &B.&仪器/设备&&&&&&& 所用设备和部件（例如：仪器类型、检测器，色谱柱类型、规格，过滤器类型等）。&&&&&&& C.&操作参数&&&&&&& 对分析至关重要的最佳参数（可予以调整）设定和范围（比如：流速、系统温度、运行时间、检测器设置、梯度、顶空进样器）。如果适用，试验作图和参数积分也可以采用。&&&&&&& D.&试剂/对照品&&&&&&& 以下应列出： &&&&&& &•化学试剂的等级（例如：USP / NF、美国化学学会、高效液相色谱级或气相色谱无菌级）。 &&&&&&& •来源（例如：参照美国药典标准或合格的内控对照品材料）。 &&&&&&& •状态（例如：干燥、未干燥等）及浓度。 &&&&&&& •对照品纯度（纯度校正因子）。 &&&&&& &•贮存条件控制。 &&&&&&& •安全使用说明书（按目前的安全数据）。 &&&&&&& •经验证的或可使用保质期。 &&&&&&& 新批次生物试剂，如单克隆抗体、多克隆抗体或细胞，会需要更多的资质审查。&&&&&& &E.&样品制备 &&&&&&& 单一样品制备过程（例如：萃取方法、稀释或浓缩、脱盐处理及超声混合、振摇或超声处理的时间等），配制适合浓度的定性（单样）或定量（多样重复配制）的工作溶液（如，μg/ml或mg/ml），标明溶液的稳定性信息及储存条件。&&&&&& &F.&对照品溶液的制备&&&&&&& 所有对照品溶液的配制方法和储存条件均应描述，包括校准标准、内控标准、系统适用性标准等。&&&&&& &G.&过程 &&&&&&& 分步骤描述分析方法（例如：平衡时间、扫描/进样序列：空白、阴性对照、供试品、对照品、灵敏度溶液（杂质检测）和样品分析的系统适用性溶液），以及可允许的调整范围。&&&&&& &H.&系统适用性 &&&&&& &确证试验的程序和参数，以确保整个系统正常工作。该试验适用于对照品，需考察峰拖尾、精密度和分离度。对于色谱系统的系统适用性，参照CDER Validation of Chromatographic Methods审评原则和USP通则&621& Chromatography。&&&&&&& I.&计算 &&&&&&& 根据标签说明（例如：含量、特定和非特定杂质、相对影响因子）来选择积分方法和有代表性的计算公式（对照品、质控样品、供试品）。这包括用于数据分析的数学转换或公式的描述，以及使用科学的校正因子。&&&&&&& J.&数据报告 &&&&&&& 结果数据与仪器的功能和验收标准是一致的。对于色谱方法，应该包括保留时间（RT）（鉴别用，根据对照品保留时间）、相对保留时间（RRTS）（已知和未知杂质）可接受的范围和供试品结果报告标准。&&&&&&& 四.& 对照品和对照物质&&&&&&& 一级和二级对照品和对照物质的定义及讨论参考ICH指导原则：Q6A Specifications:& Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products:& Chemical Substances(ICH Q6A), Q6B Specifications:& Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products, and Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients.对于所有的标准物质，应该确保其适用性。在专属性鉴别试验中原料药的对照品尤为重要，要严格遵守存储条件，使用条件、标准操作，以避免增加杂质和不精确的分析。对于生物制品，应当收集与对照品有关的任何信息以及随后每年的年度报告。所搜集对照品和对照物质的信息应包括测试资格证书，对照品报告和分析证书（如果可以，应包括稳定性和相关已知杂质的信息）。&&&&&&& 对照品通常可以从USP获得，也可以通过欧洲药典，日本药典，世界卫生组织（WHO），或国家标准和技术研究院获得。也可以从CBER找到关于生物制品的对照品。对于某些在美国销售的生物制品，在产品上市之前必须使用CBER授权的对照品进行检测和分析。其他来源的对照品，必须以ICH Q6A常规与非常规测试结果为依据。有些原料或者制剂中没有涉及的检测项（比如，额外的结构鉴定、用正交方法分析纯度、杂质以及生物活性），我们在检测对照品时也应予以考虑，以确认该对照品是否适用于某些原料和制剂的检测。&&&&&&& 对于生物对照品和对照物质，建议遵循两个层次的方法来标定新对照品，以防止不稳定的质量属性，并与临床试验药物建立长期关联。两个层次的方法包含用每一个新的对照品与一级对照品进行比较，因为它直接可能用于临床试验并反应当前的制造工艺。&&&&&&& 五. 分析方法验证（适用于新药申请，仿制药申请，生物制品申请和化学原料药药物管理档案）&&&&&&& A.非药典分析方法 &&&&&&& 分析方法验证是论证某一分析方法适用于其预期目的的过程。ICH Q2（R1）被认为是对分析方法验证的主要参考指南，此外也可用FDA审评指南：The FDA Reviewer Guidance: Validation of Chromatographic Methods。&&&&&& &B.验证项目 &&&&&&& 虽然不是所有的验证项目适用于所有类型的测试，但通常验证的典型项目包括： &&&&&&& •专属性&&&&&&& •线性 &&&&&&& •准确度 &&&&&&& •精确度（重复性，中间精密度和重现性） &&&&&& &•范围 &&&&&&& •定量限 &&&&&&& •检测限&&&&&& &如果一个经过验证的定量分析方法可以检测出在储存过程中的原料药和制剂的质量属性的变化，可以认为它是一个稳定的分析方法。可以开展组合挑战实验以确认某个稳定分析方法的专属性。一些挑战试验，包括在检测样品中加入内标物质和所有已知的干扰；强制实验；实际的生产样品（指最后的大生产样品）的长期和加速实验（在特定温度和湿度条件下进行）。&&&&&&& 作为新药、仿制药、生物制品的申请者，则必须：（1）提交用于建立该分析方法的符合精度和可靠性的适当标准的检测数据。（2）药品批准后，超出质控范围的任何变更应及时通知FDA，这些变更包括分析过程、其他已经建立的控制方法。&&&&&&& 所提交的数据应包括评估方法耐用性的实验数据，耐用性实验是建立分析方法和验证研究所必做的经典项目。&&&&&& &C.药典分析方法&&&&&&& 某一分析方法（如USP / NF， AOAC，或其他认可的参考标准）的适用性应在实际使用条件下进行验证。药典一般章节会比较复杂，通常提及多个步骤和多个技术，为了达到预期使用和验证目的，应当合理挑选并加以验证。证明USP / NF分析方法适用于该药品或原料药的数据信息应制成验证方案并在申报材料中予以体现。&&&&&&& 验证方法应该包括，但不限于：药典方法中以预定的验收标准进行验证，并包括该方法的详细信息（例如：试剂的适用性、设备、组分、色谱条件、色谱柱、检测器类型、检测器灵敏度、系统适应性、样品的制备和稳定性）。验证的过程和程度应取决于验证项目的特点，在验证方案中应该予以体现（例如：专属性、检测限、定量限、精密度、准确度等）。验证方案中什么样的实验需要验证取决于如下实际情况，比如自检报告的限度是否比药典标准更严格，还比如由于原料合成工艺的不同以及制剂工艺的差异是否会影响到药物的保留时间和相对保留时间等。&&&&&&& 如果完全按照药典的分析方法而没有变动，则耐用性研究不需要进行。&&&&&& &六.& 统计分析和模型&&&&&&& A.统计 &&&&&&& 验证数据的统计分析可以用来评估验证指标与预先确定的验收标准是否相一致。为了达到预期的评估，数据分析过程中所使用的统计方法和参数应符合合理和恰当的使用原则。可报告的统计数据包括：线性回归分析R（相关系数）、R2（决定系数）、斜率、最小二乘法、方差分析、置信区间等，上述数据应予以汇报并提供合理解释。有关对比用的统计技术的信息，以及有关分析数据的处理及解释的信息，请参考相关文献。&&&&&&& B.模型 &&&&&& &一些分析方法可能采用化学统计学和/或多元模式。在建立这些模型时，应该在统计意义上有足够数量的样本和样本区间。数据分析可采用合适的软件。模型的参数可以考虑采用谨慎的变动来测试模型的耐用性。&&&&&&& 七.& 分析方法的生命周期管理 &&&&&&& 一旦分析方法（包括药典方法）被成功地验证和实施，该方法将在产品的整个生命周期过程中予以遵循。所得到分析结果应定期进行趋势分析，以评估是否需要优化分析方法或这对分析方法的整体或部分进行重新验证。如果某一分析方法在分析方法中规定的使用条件下反复调整，才能满足系统适用性的要求，则该分析方法应重新评估、验证或修订。&&&&&& &在一个产品的生命周期，新的信息（例如：QA人员对产品更加深入的理解或者意识到有新杂质）可促进新的或替代的分析方法的建立和验证。为确保产品质量时，新的技术应给与更多的鼓励和信心。申请人应定期评估产品分析方法的适用性，并考虑更新分析方法。&&&&&&& 在分析产品生命周期的预期变化时，应当对样品进行适当数量的留样，以便进行比较研究。留样数量应根据科学原则和风险评估需求而确定，对于那些生产过程中敏感且易产生复杂变化的产品，留样样品是作对比的重要工具。在比较研究中所使用的留样样品，应为具有代表性的临床试验样品和上市销售产品。&&&&&&& 如果评估存在风险或其他因素导致分析方法变动，或者采用新的分析方法，或者改变分析地点；应考虑再验证：包括进行一个新的验证试验，或者进行分析方法的比较研究，两者兼而有之。在某些情况下，原料或制剂生产工艺的改变也可能促进分析方法重新验证。这些另外的研究将在下面讨论。&&&&&&& A.重新验证 &&&&&&& 在验证部分中描述的原则适用于重新验证。当分析方法发生变化（例如，设备变化、更换试剂、原料或者制剂的工艺变化），分析方法应考虑全部或部分的再验证。制备工艺发生变化也要考虑分析方法的再验证，比如原料药制备工艺的变化（例如：合成路线，发酵）、更换新的制剂处方。&&&&&&& 重新验证可以确保该分析方法保持其重要的性能特性（例如：专属性、精确度、准确度等），且重新验证的程度取决于变化的性质。&&&&&& &B.分析方法的对比性研究 &&&&&&& 当你准备用一个新的分析方法替代原来的分析方法，或者分析方法跨实验室转移，并打算向FDA申报时，通常需要进行分析方法对比研究。具体方案在下文中讨论。&&&&&&& 1．替代的分析方法&&&&&& &替代的分析方法也是我们所采用的FDA批准的分析方法中的一种。对于新药申请或仿制药申请，应该在申请时提交所有的拟推荐的可替代的分析方法及对该方法的描述。对于NDA或ANDA申请批准后的方法，或者对于BLA批准的方法，上述方法不包含在FDA的法规规范中，对分析方法的补充、修订、或删除必须记录到下一个年度报告中，而该分析方法与批准申请中提交的原分析方法相比可以提供相同的甚至于更高的质量（鉴别、强度、质量、纯度和效价等）保证。在BLAs中，补充或者修订的方法需要作为补充文件提交。FDA建议与适当的评审组讨论，以确定相应的报告类别。&&&&&&& 对于生物制品，很少有分析方法可以被收录进FDA法规中。发生这种情况时，替代的分析方法应按照21 CFR610.9（a）提交。该文件指出申请人应该提出证据“…证明该修改将保证生物产品的安全性、纯度、效价和有效性等于或优于采用一般标准或补充标准中的方法。方法的修订需要申请评审时提交或以补充申请形式提交，由FDA批准。&&&&&&& 应该明确替代分析方法的应用（例如：释放度、稳定性测试），并为它的内容、验证数据、并与FDA之前批准的分析方法比较，提供一个合理的代替理由。另外需要进行如下的对比研究：&&&&&&& •该新方法加上任何额外的控制方法等于或优于原来的方法。 &&&&&&& •新的分析方法与原方法相比更稳定。&&&&&&& 如果采用新的分析方法发现变更原料或制剂产生的相关变化或发现任何新的杂质，则需要检测留样批次的样品，以证明上述改变或杂质的检出是由于新方法的灵敏度和选择性增加的缘故，而不是因为改变制备工艺而产生的杂质。&&&&&&& 如果该方法具有稳定性特征，则：&&&&&&& •选择适当的样品，其具有在检测相关产品变化和降解产物时区别新旧方法的能力。 &&&&&&& •进行对比研究样本批次的数量应该具有统计学相关性，并在合理的预先建立的置信区间内。 &&&&&& &•等效、非劣效性或优效性的研究应该用适当的统计方法进行，以表明新的或修订的方法性能与原来的方法相当或比原来的方法更好。&&&&&&& •对进行比较产品检测的统计分析方法应加以确认。 &&&&&&& •结果的偏差应该进行讨论并附带适当的说明。&&&&&& &2．分析方法的转移研究&&&&&&& 分析方法转移通常是内部协议进行转移，内部转移协议除了列出用来评估结果的预定标准，还要列出详细的参数。方法转移研究通常涉及两个或多个试验室或试验点（原始试验室和接收试验室）并执行预先批准的转移协议。始发和接收试验室需要使用大量的有代表性的物质（例如：大量的原料药或者制剂产品（批次可以是一批也可以是多批））。比较研究评估准确度和精密度，尤其要评估不同试验室间的变异性。转移分析方法也是一个稳定的指示方法，强制降解样品或含相关杂质的样品应在两个检测地点同时进行分析。USP通则&1224& Transfer of Analytical Procedures提供了相关指导。&&&&&& &C. NDA、ANDA、BLA批准上市后变更报告&&&&&& &上市后改变分析方法需报告给FDA ，报告要符合21 CFR314.70和21 CFR601.12的要求。FDA行业指南为Changes to an Approved NDA or ANDA and Changes to an Approved NDA or ANDA; Specifications - Use of Enforcement Discretion for CompendialChanges，针对NDA或ANDA上市后不同种类变更的相应报告类别上述指南提供了附加信息。由CDER和CBER监管的BLAs上市后变更的类似信息来源于FDA指南Changes to an Approved Application for SpecifiedBiotechnology and Specified Synthetic Biological Products。&&&&&&& 八．FDA的方法验证&&&&&&& 部分NDA或ANDA的审批流程可能会包括FDA试验室评估，以确定该分析方法是否适用于质量控制并符合相关法规要求。如果进行试验室评估，FDA试验室会发出需求清单，详细的要求申报者提供样品和相应的东西。这些可能包括产品样本，对照品，关键试剂，化学品安全数据说明书和耗材。FDA试验室会将结果和意见发给该产品的质量评审员。&&&&&&& 对于某些生物制品，注册批样品、该样品的总结报告与生物制品上市许可申请同时提交。FDA试验室会验证申报者提交的方法与结果，在生物许可申请预审会或者提交生物制品上市申请后，FDA试验室会需要申报者提供标准品、对照、试剂、化学品安全数据说明书和耗材。&&&&&&& 参考文献：&&&&&&& 1. Guidance for Industry Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics.&&&&&&&&
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【讨论】已知杂质方法学验证，系统适用性如何做？
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这个帖子发布于3年零79天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。
手上做了个已知杂质的回收率试验的验证，对验证前系统适用性这一块不太清楚，做回收率试验前（不是测定样品有关物质），系统适用性溶液应该进几针？1针还是5针，要不要计算rsd?我看到ppt上写5针，我的疑惑是：是不是每验证一个项目（包括检测限定量限）都要进5针主药与已知杂质的混合标准品？系统适用性溶液中主药和已知杂质浓度多大合适？这个是资料上的，大家的做法是啥样的呢，欢迎说出你的看法！ 空白溶剂系统适用性溶液5针正常样品检测三份50%加杂样品检测三份100%加杂样品检测三份150%加杂样品检测三份
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死不起 edited on
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每个品种不一样，不同国家标准情况不一样，不能一概而论。举一个见过的某品种，JP标准，系统适用性整的特复杂，对照溶液是1%浓度，规定了理论板数和对称因子、连续进样6次的RSD不大于2.0%。然后又配制了一个0.1%浓度样品，要求其峰面积为1%对照峰面积的7~13%。同一个品种，EP标准用了混合对照品定位，系统适用性规定两个已知杂质峰的分离度不得小于4。还是同一个品种，USP标准单独配了一个系统适用性试验溶液，规定了分离度、拖尾因子和连续进样的精密度。同一个品种，标准方法不同，系统适用性的做法就不同。要让我做的话，方法确定好了，方法学验证的时候，系统适用性做的全一点，包括考察分离度、拖尾因子、理论板数、连续进样的精密度。最后可以把难分离的相邻峰的分离度订入质量标准，或者各峰分离都比较好，那就说“各峰分离度均符合规定”（也就是最小1.5），做其他验证项目及以后常规样品的检测时，系统适用性只考察分离度。 系统适用性中心思想：满足要求，才能进行下一步样品检测。
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wenjieer edited on
这要看公司文件怎么规定，一般按照杂质，rsd%一般为10%左右（看杂质含量情况），连续进样6针，含量等RSD%为2%，连续5针，其他也看情况了。
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wangxu0512 这要看公司文件怎么规定，一般按照杂质，rsd%一般为10%左右（看杂质含量情况），连续进样6针，含量等RSD%为2%，连续5针，其他也看情况了。 杂质对照品限度浓度下5针峰面积的rsd么？
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已知杂质的回收率应为：定量限至标准限度的120%
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wuliqing123456 已知杂质的回收率应为：定量限至标准限度的120%我没记错的话，那应该是线性和范围里面曲线点的范围吧；
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每个品种不一样，不同国家标准情况不一样，不能一概而论。举一个见过的某品种，JP标准，系统适用性整的特复杂，对照溶液是1%浓度，规定了理论板数和对称因子、连续进样6次的RSD不大于2.0%。然后又配制了一个0.1%浓度样品，要求其峰面积为1%对照峰面积的7~13%。同一个品种，EP标准用了混合对照品定位，系统适用性规定两个已知杂质峰的分离度不得小于4。还是同一个品种，USP标准单独配了一个系统适用性试验溶液，规定了分离度、拖尾因子和连续进样的精密度。同一个品种，标准方法不同，系统适用性的做法就不同。要让我做的话，方法确定好了，方法学验证的时候，系统适用性做的全一点，包括考察分离度、拖尾因子、理论板数、连续进样的精密度。最后可以把难分离的相邻峰的分离度订入质量标准，或者各峰分离都比较好，那就说“各峰分离度均符合规定”（也就是最小1.5），做其他验证项目及以后常规样品的检测时，系统适用性只考察分离度。 系统适用性中心思想：满足要求，才能进行下一步样品检测。
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wenjieer 每个品种不一样，不同国家标准情况不一样，不能一概而论。举一个见过的某品种，JP标准，系统适用性整的特复杂，对照溶液是1%浓度，规定了理论板数和对称因子、连续进样6次的RSD不大于2.0%。然后又配制了一个0.1%浓度样品，要求其峰面积为1%对照峰面积的7~13%。同一个品种，EP标准用了混合对照品定位，系统适用性规定两个已知杂质峰的分离度不得小于4。还是同一个品种，USP标准单独配了一个系统适用性试验溶液，规定了分离度、拖尾因子和连续进样的精密度。同一个品种，标准方法不同，系统适用性的做法就不同。要让我做的话，方法确定好了，方法学验证的时候，系统适用性做的全一点，包括考察分离度、拖尾因子、理论板数、连续进样的精密度。最后可以把难分离的相邻峰的分离度订入质量标准，或者各峰分离都比较好，那就说“各峰分离度均符合规定”（也就是最小1.5），做其他验证项目及以后常规样品的检测时，系统适用性只考察分离度。 系统适用性中心思想：满足要求，才能进行下一步样品检测。 系统适应性必须考察进样的精密度。否则连机器稳不稳定都不知道，怎么保证样品的稳定性
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cappucino008
系统适应性必须考察进样的精密度。否则连机器稳不稳定都不知道，怎么保证样品的稳定性 你们每天开机都要做一次进样精密度？佩服！我们只在方法学验证的时候做一次，不订入质量标准，如果订入质量标准的话，那每天开机就必须要做。
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cappucino008
系统适应性必须考察进样的精密度。否则连机器稳不稳定都不知道，怎么保证样品的稳定性 你们每天开机都要做一次进样精密度？佩服！我们只在方法学验证的时候做一次，不订入质量标准，如果订入质量标准的话，那每天开机就必须要做。不是每天开机做一次，是每个序列都要做。一天运行3个序列，就要有3次进样精密度。这跟订不订入质量标准没什么关系，没有系统适用性做定量的数据都无效吧。fda就是这么要求的
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看美国药典通则《 621》.上面说的很详细。现在解答你的问题我的疑惑是：是不是每验证一个项目（包括检测限定量限）都要进5针主药与已知杂质的混合标准品？是的，必须每个项目都要进。。5针。如果有和主峰很靠近的杂质，加入该杂质。作为分离度溶液。系统适用性溶液中主药和已知杂质浓度多大合适？看你杂质订多大限度，假如是0.5%,那就配制成含有主成分100杂质0.5%的溶液。审评中心很多文章都有提到，谢沐风老师的文章也有。可参考 张哲峰，史继峰-----浅谈“色谱方法验证原则”
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