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原发甲状腺功能减退症所致认知功能损伤的研究
原发性甲状腺功能减退症是可逆性痴呆(reversibledementia)相关疾病中的一种，1614年Platter对呆小症的研究初步揭示了甲状腺激素对认知功能的影响，而对成人原发性甲状腺功能减退导致的认知功能损伤由于处学科边缘，内分泌及神经科在此领域研究均少，其认知功能损害特点及治疗后认知的恢复情况等方面尚认识不清，且大多局限于小样本研究，研究结果也不尽一致，国内尚乏此方面的报道。
目的:主要探讨成人甲状腺激素与认知功能的关系：老年原发性甲减患者与年轻甲减患者相比在临床症候学上有何差异?不同的甲状腺激素低下水平所导致的认知损害有无差异?亚临床甲减和明显甲减所导致的认知功能损害各有何特点?老年甲减患者认知损害与年轻人相比有无特异性?甲状腺激素替代治疗后认知功能损伤是否可逆?
其次回顾性研究住院病例中5种可逆性痴呆相关疾病的认知损伤及干预情况。
对象与方法:横断面研究：原发性甲状腺功能减退患者60人，其中轻度甲减(亚临床甲减)20人，中度甲减18人，重度甲减22人，平均年龄为43.6±12.8岁。与同年龄同文化程度同性别正常人匹配共60人，排除中枢神经系统疾病并且甲状腺功能正常。纵向研究：明显甲减患者20人，平均年龄47.6±10.9岁(28-62岁)，与其相匹配的同年龄同文化程度同性别对照20人，均进行6个月的的甲状腺激素替代治疗，对治疗前后的甲状腺功能及认知功能损伤进行评估。
上述所有研究对象均采集血标本，检测血清甲状腺激素浓度，进行系统的神经心理量表检查，包括简易智力状态检查，词表学习与再认，画钟表，立体图形绘制，复杂图形的复制与回忆，图像回忆，词语流畅性(动物，水果)，连线测验A和B，以及韦氏成人智力量表中的摆积木，数字广度，数字符号转换。
回顾性研究：5种可逆性痴呆相关疾病的住院病例。结果(1)原发性甲减患者记忆力减退占63％，老年组以晕厥(20％)，浮肿(35％)，打鼾(35％)，心悸(30％)为突出表现，而年轻组则表现颈部增粗(75.7％)，体重增加(28.8％)(p＜0.05)。
(2)轻度甲减组患者(亚临床甲减组)与相同年龄、文化程度及相同性别正常人比较其词语学习能力、图像记忆、复杂图形记忆，图形延迟记忆及数字顺背倒背，词语流畅性，连线A连线B有明显差别(p＜0.05)。中度甲减患者组与相同年龄、文化程度及相同性别正常人比较除了词语学习能力、图象记忆、复杂图形延迟记忆，数字顺背倒背、词语流畅性、连线A实验有差异外，画钟表、摆积木实验也有明显差异(P＜0.05)。重度甲减组与相同年龄、文化程度及相同性别正常人比较其词语学习能力、图像记忆、复杂图形记忆，图形延迟记忆及数字顺背倒背，词语流畅性，连线A连线B，还有复杂图形复制、钟表、摆积木实验，数字符号实验均有明显差异(p＜0.05)。
(3)老年患者组在连线A(100.2±57.8vs.61.5±29.9p=0.01)，词表学习第3次(6.1±1.2vs.7.2±1.5p=0.03)，复杂图形延迟回忆(9.7±3.2vs.11.5±2.5p=0.03)，数字广度倒背(3.9±1.1vs.5.0±1.6p=0.03)，符号数字转换实验(22.3±12.0vs.39.3±15.5p=0.01)中与年轻人组有差异。而简易智力状态检查(MMSE)，词表学习第一次第二次，图像回忆，画钟表，复杂图形的复制与即刻回忆，摆积木，数字广度，词语流畅性，连线测验B两组无差异(p＞0.05)。
(4)药物治疗后的神经心理学实验中的画钟表、图像记忆、摆积木、复杂图形描摹、复杂图形回忆及图形延迟回忆、连线A、词表学习第一次、词表延迟回忆、词语再认、数字顺背、数字倒背、词语流畅性、数字符号实验均较治疗前有明显提高(p＜0.05)，而词语学习第二次及第三次、连线B实验与治疗前相比无差异(p＞0.05)。
(5)正常颅压性脑积水、慢性硬膜下血肿、wernicke脑病、系统性红斑狼疮性脑病、原发性甲状腺功能减退症在位院病人中认知损伤的发生率分别为65％、67％、100％、41％及52％，各种疾病经不同方法干预后认知损伤有不同程度恢复。
结论:(1)原发性甲减患者记忆力减退症状明显，且老年甲减多以浮肿、打鼾、心悸、晕厥症状为临床特征，而甲状腺肿大、体重增加不明显，故易误诊，应及时行实验室检查确诊。
(2)甲状腺激素水平变化伴随着认知功能损害程度的改变以及在亚临床甲减水平即出现认知功能改变的现象，说明认知功能对甲状腺激素的强烈依赖性。
(3)老年原发性甲减患者的认知损害与年轻甲减患者相比在一些认知易老化区域表现更严重的损害。
(4)原发性甲减导致的认知功能损害经过甲状腺激素替代治疗后大部分可以恢复，该认知功能损伤系可逆性认知功能损伤。
(5)在住院病例中5种可逆性痴呆相关疾病的认知损伤发生率高，应引起临床各科医生的重视，尽早干预。
创新点①对老年甲减患者的临床症候学特点及认知损害的神经心理学特点进行研究，立题较新。②首先在国内进行不同的甲状腺激素低下水平(包括亚临床甲减及明显甲减)所导致的认知损害的神经心理学特点研究。③进行6个月的甲状腺激素替代治疗，对治疗前后的认知功能损伤评估也是本课题的创新点。
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硒与甲状腺：密不可分的联系
全网发布： 18:33
Selenium and Thyroid Gland:An Inseparable Relationship【摘要】微量元素硒对人类有重要的生物学意义，是人体所必需的一种微量元素，在人体器官中甲状腺含硒量最高。硒在机体内发挥功能的主要形式以硒代半胱氨酸为活性中心的蛋白质，称为硒蛋白。目前从人体内已发现25种硒蛋白，主要有6类：谷胱甘肽过氧化物酶家族（GSH-Px）、碘甲腺原氨酸脱碘酶家族（DI）、硒蛋白P、硒蛋白W、硫氧还蛋白还原酶（TR）和硒代磷酸合成酶(SPS)。硒在机体中发挥多种生物学作用，如抗氧化、提高免疫功能、抗肿瘤等。硒参与甲状腺激素的合成、活化及代谢过程，在甲状腺扰氧化系统和免疫系统中发挥重要怍用。硒缺乏与甲状腺肿、自身免疫性、低T3综合征、甲状腺癌等疾病密切相关。给予某些患者含硒制剂可以改善甲状腺功能，这为的治疗另辟蹊径。&1、硒的概述自1817年瑞典学者Berzelius发现硒元素以来，对其生物学意义的认识不断加深。1957年Schwarz研究发现低浓度硒有助于防止肝坏死，故将其列为一种生命必需的微量元素。硒缺乏与、克山病、癌症、心、、不育症、阿尔兹海默病和帕金森病等40余种疾病有关[1,2]。硒代半胱氨酸（Sec）是硒在体内的主要生物活性形式，硒蛋白是硒在机体内的主要功能形式。目前从人体内已发现25种硒蛋白，主要有6类：谷胱甘肽过氧化物酶家族（GSH-Px）、碘甲腺原氨酸脱碘酶家族（DI）、硒蛋白P、硒蛋白W、硫氧还蛋白还原酶（TR）和硒代磷酸合成酶(SPS)，后两者是新近发现的含硒酶。其中对谷胱甘肽过氧化物酶家族、脱碘酶家族和硫氧还蛋白还原酶家族等已进行了深人研究。发现谷胱甘肽过氧化物酶家族有胞内谷胱甘肽过氧化物酶、胞外谷胱甘肽过氧化物酶、磷脂过氧化物(或称膜型谷胱甘肽过氧化物酶)和胃肠谷胱甘肽过氧化物酶等4个成员，主要功能是协助清除自由基。脱碘酶家族包括3个成员。已发现至少有3种硫氧还蛋白还原酶成员。硒蛋白P是一种血浆硒蛋白，推测它是一种硒的转运蛋白，并可能参与血红素代谢。硒蛋白W是一种细胞内硒蛋白，是维持肌肉组织正常功能所必需的[2,3]。硒在机体内除硒蛋白外还有多种存在形式，如硒代氨基酸、硒的烷基化物、硒谷胱甘肽等，其中许多具有氧化还原活性[3,4]。近年来研究发现硒在甲状腺抗氧化系统、免疫系统以及甲状腺激素的合成，活化，代谢过程中发挥重要作用[3]。本文将着重阐述硒与甲状腺的紧密关系。&2、硒与硒蛋白的生物学功能2.1 清除自由基研究发现，硒酶具有明显的抗自由基损伤作用，特别是GPx能减少过氧化氢、脂质和磷脂过氧化氢，从而能减少自由基及活性氧类的集聚。在环氧化酶和脂氧合酶途径中，GPx可减少氢过氧化物的中间产物，从而抑制引起炎症的前列环素和白三烯的产生。谷胱甘肽过氧化物酶在体内分布广泛，是抗氧化系统的重要组分，能促进有毒的过氧化物，如过氧化氢、超氧阴离子等，还原为羟基化物，使过氧化物分解，清除自由基，防止生物大分子发生氧化应激反应，修复分子损伤的蛋白，维护细胞膜结构和功能。硫氧还蛋白还原酶对维持细胞内还原状态非常重要，研究证明，在NADPH存在时，硫氧还蛋白还原酶可清除过氧化氢和脂质过氧化物，其清除效率甚至高于谷胱甘肽过氧化物酶。另外，GPx还能通过除去过氧化氢和减少超氧化物的产生而调节呼吸爆发[5,6]。2.2增强免疫硒对免疫细胞的功能有着重要的作用。硒有明显的免疫激发效应，如Tc细胞杀伤活性增强、NK细胞杀伤力提高、T细胞增生、对抗原刺激的反应性增强、增强机体的非特异性免疫、调节细胞因子分泌等，这些效应在肿瘤病人的治疗性研究中也已被证实[7]。研究表明，通过硒酶的抗氧化及代谢调节作用可能是硒增强免疫功能的重要方式。硫氧还蛋白还原酶的催化底物硫氧还蛋白可刺激白细胞介素2受体α表达。因此，把硫氧还蛋白归人T细胞生长因子范畴[8,9]。多种T细胞相关基因(如IL-15，CD4，CD8，HLA-DR等)的mRNA的阅读框含有多达10个框内UGA密码子，其上游含有与硒代半胱氨酸插入序列相类似的茎环结构，可能使这些mRNA编译T细胞硒蛋白[9]。2.3代谢调节二十碳花生四烯酸代谢中，必须经过谷胱甘肽过氧化物酶催化才能合成血栓恶烷和前列腺素等功能分子。已证实低硒状态可导致前列腺素水平下降血栓恶烷水平升高，使血管收缩和血小板聚集，呈现高凝状态，这被认为是补硒具有抗心血管疾病作用的可能机制之一[9]。脱碘酶在合成和调节甲状腺素过程中，催化T45’位脱碘，生成T3。研究发现，硫氧还蛋白构成一些翻译因子、肾上腺皮质激素受体和NF-κB等分子上的关键性半胱氨酸残基，作为硫氧还蛋白还原酶催化底物，可发生构象改变。从而调节细胞分化与增殖。硫氧还蛋白还原酶对核苷二磷酸还原酶活性也具有重要调节作用。亚硒酸对脂肪细胞的促分裂原活化蛋白激酶和S6核糖体蛋白激酶具有持久的激活作用，是胰岛素信号转导磷酸化级联过程中的重要组成部分，说明硒参与胰岛素介导的代谢调节[10,11]。2.4拮抗有毒物质硒作为带负电荷的非金属离子，与带正电荷的金属有很强的亲和力，在体内能与汞、甲基汞、镉及铅等对人体有害的重金属结合形成金属—硒—蛋白质复合物，将其排出体外，从而起解读和排毒作用。研究表明：高剂量砷可致小鼠血液、肝脏和肾脏的砷含量偏高，经硒拮抗后，小鼠血液和肾脏砷含量与单独砷实验组比较明显下降，说明硒对砷毒性具有作用[12]。又如，小鼠毛中汞的水平与母体相当或稍高，硒的水平基本比母体高，这表明小鼠在其胎儿发育阶段，可从母体摄入更多硒来抵御汞毒性，同样也证实，硒对汞毒性具有拮抗作用[13]。2.5促进生殖特发性的流产一再被证明与硒的缺乏有关。研究发现怀孕头3个月流产或再度流产的妇女也有明显的血清低硒，早期的妊娠失败可能与由于硒依赖的GPx浓度过低导致的生物膜和DNA抗氧化保护能力下降有关。研究也发现，经历过反复流产的未孕妇女的硒水平比对照组妇女低[2,14]。硒水平与精子的形成都有密切的关系，硒对男性的生育能力来说是必不可少的，睾酮的生物合成需要硒，精子的形成和正常发育需要硒，硒缺乏对睾酮生物合成的影响非常显著。因此，硒是维持雄性生殖力的基本因素。缺硒饮食喂养的动物的精子体部出现了结构的异常，精子的活动能力差，尾部有断裂的趋势，从而减少了受精的机会[2,15]。&3、硒参与甲状腺生理功能已知甲状腺在人体器官中含硒量最高，特别是滤泡上皮细胞表达众多功能性含硒基半胱氨酸的酶，已确定的有4类：Gpx、I型5'-脱碘酶、硫氧还蛋白还原酶及硒蛋白P。硒对甲状腺功能主要有以下几方面重要影响[13]。3.1硒与甲状腺抗氧化系统体内合成甲状腺激素需甲状腺过氧化物酶(TPO)在H2O2的存在下氧化碘为活性碘，继而碘化酪氨酸残基。在此过程中，甲状腺滤泡上皮细胞不断产生H2O2，浓度大于甲状腺球蛋白碘化过程的需要。故有效地抵御H2O2及活性氧中间产物的侵害对维护正常的甲状腺机能十分重要。谷胱甘肽过氧化物酶属于抗氧化酶，可以去除H2O2脂质和磷脂过氧化物，从而维持细胞膜的完整性。Gpx分为细胞内Gpx(eGpx)、血清Gpx(pGpx)、胃肠道Gpx、磷脂过氧化合物Gpx(PHGpx)，前三者均可分解H2O2，均由4个相同的亚基构成，每个亚基含一个硒原子；而PHGpx更倾向于分解磷脂过氧化物，是一种膜结合酶，含一个原子的硒。甲状腺滤泡囊内含有硒，甲状腺可高表达COX，而且，eGpx、pGpx、PHGpx也均可在甲状腺表达[9,15]。另外，在甲状腺上还发现了硒蛋白P及硫氧还原蛋白还原酶。这些硒蛋白与多种细胞功能有关，如转录因子的氧化还原作用、细胞解毒作用。上述硒蛋白组成抗氧化系统的存在，甲状腺才能维持其正常功能。3.2硒与脱碘酶甲状腺激素是一类含碘的酪氨酸衍生物，由甲状腺滤泡上皮细胞合成与分泌。甲状腺可分为3种：甲状腺素(T4)，三碘甲腺原氨酸(T3)和反T3(rT3)。碘化甲腺氨酸脱碘酶系(ID酶系)是由27KD的亚基组成的同二聚体，包括3种类型碘化酶：IDI、IDⅡ、IDⅢ。IDI分布于肝脏、肾脏和脑垂体，它的功能是将T4转化为T3。IDⅡ存在于不能利用血循环中T3的组织，它的功能是将不能利用外周循环中T3的组织中的T4转化为T3。IDⅢ分布于脑、皮肤和胎盘中，可将T4转为rT3，并可将T3转为二碘甲腺原氨酸。所以，硒参与甲状腺激素代谢的调节过程。ID酶系的活性会受到硒的影响，其中IDI影响最大。硒存在于ID I的活性中心，以硒半胱氨酸的形式参与IDI蛋白质肽链的组成，对IDI功能的发挥具有重要作用。因此，IDI是维护正常甲状腺功能的先决条件。当机体缺少硒，IDI的活性或表达量受到影响，必须会导致甲状腺激素代谢的异常，即血浆中促甲状腺激素(TSH)、T4升高，T3下降。而当硒和碘两者同时缺乏时，血浆中的TSH和T4浓度升高更加明显[2,3,16]。&4、硒与硒在甲状腺的生理过程中的作用举足轻重。体内硒水平的异常，可导致甲状腺肿、自身免疫性(AITD)、低T3综合征和甲状腺癌等多种疾病。4.1甲状腺肿多项研究显示，在低碘区的甲状腺肿大儿童中，血浆硒和Gpx活性显著降低，由此推断，甲状腺肿不仅与碘有关，低硒也起重要作用。其机制可能是：①低硒也可引起组织尤其是心肌组织的代谢紊乱，线粒体氧化磷酸化功能障碍，机体需要一个相对稳定的T3水平以保证为正常的氧化磷酸化提供代谢所需能量；脱碘酶活性降低，T3的产量不足，不能适应机体代谢需要，TSH升高反馈性调节甲状腺分泌更多的T3；②低硒使肝、肾组织中的IDI活性降低，外周组织T3的产量减少，而血中T4的浓度升高，T3浓度降低；同时垂体中IDⅡ活性降低，使垂体中T3的产量下降，降低了T4的负反馈作用，使垂体释放TSH增加；③低硒同时也影响甲状腺内Gpx活性，使细胞代谢产生的H2O2清除障碍，继而引起TPO的活性增高，H2O2氧化无机碘为活化碘，加速甲状腺激素合成，同时清除H2O2。低硒因上述多方面原因使甲状腺合成、分泌增强，甲状腺组织内T3、T4及碘储备不足，甲状腺摄碘量增加，蛋白结合碘增加，同时TSH水平升高致使甲状腺代偿性肿大[17-19]。4.2自身免疫性甲状腺炎（AIT）自身免疫性甲状腺疾（autoimmune thyroiditis,AIT）包括桥本甲状腺炎、亚急性淋巴细胞性甲状腺炎、产后甲状腺炎等。是T细胞介导的自身免疫攻击而导致的甲状腺细胞的破坏。第一个关于硒治疗自身免疫性甲状腺炎的前瞻性安慰剂对照临床试验是在德国东部的一个硒缺乏的城市[20]，Gartner等对70例用L-T4替代治疗的女性AIT患者，36例予以亚硒酸钠（Na2SeO3）200微克/天(2.53毫摩尔/天)治疗，34例给予安慰剂对照，3个月后，治疗组患者血TPOAb滴度显著下降，平均下降率为36％，在TPOAb水平大于1200IU/ml的患者中TPOAb下降可达60%，9名患者血TPOAb含量完全正常。对照组患者抗体水平无显著下降。在希腊，Mazokopakis等对80例HT患者予硒蛋氨酸（SeMet）200微克/天(2.53毫摩尔/天)治疗6个月后，患者血TPOAb滴度平均下降率为9.9%。之后随机分配40例患者为A组，继续原剂量补硒6个月，另40例为B组，终止补硒，结果发现A组TPOAb滴度进一步下降，12个月后共下降21％ ，而B组患者在后6个月内，血TPOAb滴度较前升高了4.8%[21]。在土耳其，Turker等予以AIT患者硒蛋氨酸100微克/天治疗，3个月后发现患者TPOAb水平升高（38.1%），将剂量调整为200微克/天则TPOAb水平明显下降，这说明治疗剂量的硒必需大于100微克/天才能有效降低患者TPOAb和提高Gpx活性[22]。然而，Nacamulli等对于生理剂量的硒（亚硒酸钠80微克/天）治疗较轻的AIT患者并防止疾病的进展进行了研究，发现12个月后患者TPOAb及TgAb分别下降了30%及19%。这是第一个说明长期固定服用生理剂量的无机硒能够治疗AIT的实验[23]。最近，一项在奥地利的实验，18名AIT患者予以亚硒酸钠200微克/天治疗3个月后血中TPOAb水平无明显变化[24]。因此，关于硒治疗AIT仍存在许多问题，例如：为什么一些AIT患者对于补硒治疗没有效果？是否与个体差异、治疗持续的时间与方式、不同地区的碘含量有关？TPOAb的值大于多少时需要补硒治疗？等。需要更多的实验进一步证明。4.3 Graves’病Wertenbruch[25]等对83名GD患者的研究发现，GD非缓解发组TRAb明显高于缓解组，虽然两组间血硒水平差异无统计学意义，但血硒浓度大于120 g／L的GD患者全部缓解。提示血硒水平大于120 g／L时可能影响GD的转归。Bacic-Vrca等发现予56例GD患者进行MMI联合硒制剂的治疗，与单用MMI治疗的另一组GD患者相比，前组患者的甲状腺功能较快恢复正常[26]。4.4甲状腺癌多项流行病学证据都表明，硒摄人量与癌症死亡率呈负相关。Kucharewski等研究发现，在甲状腺癌的甲状腺组织中，硒的含量显著低于甲状腺其它疾病和健康人群，提示甲状腺中硒含量低，可能增加患甲状腺癌的危险。其可能机制为：含硒化合物可影响瘤细胞的增殖周期及调亡；硒对细胞生化及功能也有诸多影响；此外，硒还可以影响机体的免疫功能[18，27-29]。4.5低T3综合征研究表明，对患有严重疾病的重症患者(尤其是ICU病房的患者)给予硒盐治疗者其T4及T3水平较对照组恢复更早，尽管ICU患者甲状腺功能正常，也常会出现血清T3显著降低，而T4正常，这类患者常伴有低血硒值。提示低T3可能与IDI活性降低有关，补硒则可减少血清T3下降程度。此外，血硒降低可能与重症患者的负面情绪(如疼痛、焦虑等)效应有关[30，31]。&5、结语&&& 综上所述，硒对于维护人体正常机能以及甲状腺轴的功能具有重要作用，缺硒与许多相关。由于缺乏特异性，血清硒水平不能作为诊断标准。鉴于大多研究都发现患者血清硒水平显著低于健康人群，应考虑适当补硒，这为临床实践提供了新的思路，但要掌握好补硒的时机和剂量。此外，除硒对甲状腺肿的发病机制研究较透彻外，硒对其它的作用还不尽完善，有待于更深入的探讨。&&【参考文献】[1]Rasmussen LB, Schomburg L, K&hrle J, et al. 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