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>> Cell：改变肠道菌群和肠道间的共生关系或可延长机体寿命
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益生菌对肠道菌群的影响_以LactobacilluscaseiZhang研究为例
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3秒自动关闭窗口肠道菌群对动物免疫的影响
1 肠道菌群及其分布
1.1 肠道正常菌群的概念& 在动物体内环境中通常有一层微生物或微生物层，在正常情况下即动物处于健康状态时，并未表现异常或致病现象，称这一层微生物为正常菌群或固有菌群和原籍菌群。这些菌群是动物机体内环境中不可缺少的组成部分，对动物宿主是有益无害的。
1.2 肠道菌群的分布& 人和动物的胃肠道栖息着大约30属500多种细菌，主要由厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌组成，其中专性厌氧菌占99%以上，而仅类杆菌及双歧杆菌就占细菌总数90%以上。
&& 肠道个体菌群分为3个部分：
（1）生理性细菌与宿主共生关系，为专性厌氧菌，是肠道的优势菌群，如双歧杆菌、类杆菌、优杆菌和消化球菌等是膜菌群的主要构成者，具有营养及免疫调节作用。
（2）条件致病菌与宿主共栖，以兼性需氧菌为主，为肠道非优势菌群，如肠球菌、肠杆菌，在肠道微生态平衡时是无害的，在特定的条件下具有侵袭性，对人体有害。
&（3）病原菌多为过路菌，长期定植的机会少，生态平衡时，这些菌数量少，不会致病，如果数量超出正常水平，则可引起人体发病，如变形杆菌、假单胞菌和常为韦氏梭菌等。口腔内的菌群高度复杂，但经过胃被胃酸破坏，对胃肠道影响很小。
&&& 胃的酸性环境极大地抑制了微生物的繁殖，减少了进入小肠的微生物数目。在无酸的胃中细菌数会明显增多。胃内除了幽门螺杆菌或相关的菌种外，大多数是革兰氏阳性的需氧菌，如链球菌、葡萄球菌、奈瑟菌、乳酸杆菌和念珠菌，细菌浓度通常小于103/ml。幽门螺杆菌是真正的胃内细菌，它是引起胃炎的主要致病因子，是溃疡病的重要致病因子。
小肠是个过渡区，肠液流量大，足以将细菌在繁殖前冲洗到远端回肠和结肠，十二指肠和空肠相对无菌，含菌浓度为0～105/ml，主要菌种是革兰氏阳性的需氧菌，包括链球菌、葡萄球菌和乳酸杆菌。在远端回肠中，革兰氏阴性菌开始超过革兰氏阳性菌，经常存在大肠菌类和厌氧菌，含菌浓度为10.3～10.7/ml。
通过回盲瓣，细菌浓度急剧增加100倍以上，达1010～1012/ml，厌氧菌超过需氧菌10.2～10.4倍，主要的菌种是拟杆菌、真杆菌和双歧杆菌以及厌氧的革兰氏阳性球菌，正常人结肠中主要菌群是相同的，并且在一段时间内保持稳定状态。这些肠道固有细菌在维持肠道功能健康方面具有举足轻重的作用。
2& 肠道菌群对动物免疫的影响及机理
肠道菌群形成一个庞大而复杂的微生态系统，有重要的生理意义。包括抵御病原体侵袭、刺激机体免疫器官的成熟、激活免疫系统及参与合成多种维生素、调节物质代谢等作用。
2.1& 菌群屏障作用& 动物的先天性或非特异性免疫应答，亦即机体免疫系统识别和排除各种异物，主要依靠机体的屏障作用，包括正常菌群、机体的皮肤黏膜、补体等体液因子抑菌、杀菌、溶菌等作用、吞噬细胞的吞噬作用等。从现代的研究不难看出，正常菌群在机体的屏障作用中是极为重要的一个方面。
肠道微生物定植抗力（colonization resistance.CR）于1971年由荷兰微生物学家Van der waaij教授提出，肠道内源性专性厌氧菌抑制消化道中主要属需氧菌的潜在致病菌群数量的能力。Vollaard认为粪便中需氧革兰氏阴性杆菌、肠球菌、酵母菌的数量可作为肠道微生物定植抗力的指标。双歧杆菌与肠杆菌的数量比值（B/E值）作为肠道微生物定植抗力指标。
2.2& 影响黏膜免疫& 分泌型球蛋白（SIgA）是黏膜免疫的主要效应因子，可有效中和黏膜上皮内的病原体，捕捉黏膜内层病原体，形成免疫复合物排除体外，在局部的抗感染过程中起着关键的作用。研究发现双歧杆菌抑制其他肠道菌的效果与诱生一种抗菌物质——分泌型球蛋白（SIgA）有关。有人研究证明乳酸杆菌粘附形成的空间占位，是防止其他菌对阴道组织附着的一个重要的保护性机制。嗜酸性乳杆菌可以在肠黏膜免疫中发挥重要的免疫监视功能。口服干酪乳杆菌能增强宿主的黏膜的免疫反应，促进肠道分泌免疫球蛋白(SIgA)，即使饲喂低剂量的干酪乳杆菌也能引起SIgA的分泌。又有报道短双歧杆菌能促进小肠淋巴组织集合B细胞增生，诱导淋巴组织集合的浆细胞产生大量的分泌型免疫球蛋白(SIgA)，进而增强机体的免疫功能。
2.3& 促进免疫器官的生长发育& 益生菌能促进机体的免疫器官的生长发育、成熟，增加T、B淋巴细胞的数量，胸腺淋巴细胞免疫球蛋白含量增多，启动免疫应答。有关研究表明，实验组免疫器官内的淋巴密度密集，数量增多以及浆细胞的数量增多，中枢免疫器官的淋巴细胞和上皮网状细胞数量增多，这标志免疫器官内部淋巴细胞的发育情况和免疫功能的成熟程度，从而向外周免疫器官脾脏、盲肠扁桃体以及全身各处免疫组织源源不断的输送T、B淋巴细胞。成熟的T淋巴细胞接受抗原刺激后，激活、增殖和分化为T淋巴细胞，执行细胞免疫功能。B淋巴细胞接受抗原刺激后，激活，增殖和分化为浆细胞，由浆细胞产生特异抗体，发挥体液免疫功能，从而健全全身免疫系统，提高免疫功能。
2.4& 激活免疫因子& 有研究报道，益生菌能明显的激活巨噬细胞活性及细胞因子介导素的分泌，增强免疫功能，提高宿主的抗病能力。这些因子在某些情况下，可以代替免疫调节剂，因为它们不仅能刺激造血活性，而且也能增强成熟细胞的功能。例如IL1，人类颗细胞集落刺激因子及少量的肿瘤坏死因子（TNF）能增强对感染的抵抗力。胃肠道中的正常菌群，生理作用十分明显，没有致病性，对宿主有免疫原性，抗肿瘤作用明显。细菌细胞表面结合的细胞因子对细菌调节机体一系列免疫反应是非常重要的。研究发现双歧杆菌能刺激免疫细胞分泌IL1，IL6的量增加，而IL1可促进T辅助细胞分泌IL2和B淋巴细胞分泌抗体，也能增强NK细胞的杀伤功能，对人类的多种肿瘤细胞具有直接的杀伤作用；同时，IL6则可促进B淋巴细胞的分化成熟，使之分泌抗体，又可直接诱导T淋巴细胞的增殖并参与了T淋巴细胞、CTL、NK细胞及LAK的细胞分化。口服丽珠肠乐后，T淋巴细胞亚群约有不同程度回升，尤以CD3，CD4及CD4/CD8比值显著。嗜酸性乳酸杆菌的细胞壁成分提取物能增加上皮内淋巴细胞的自然杀伤活性，并能促进其产生IL2。研究短小双歧杆菌作用时发现，靶细胞是巨噬细胞样的细胞，该细胞释放的活性因子直接对B细胞的分裂发挥效应。双歧杆菌WPG对T细胞的增殖和IL2产生没有直接作用，但能诱导TNF-α，IL-β，IL-6，IL-10和IFN-α的mRNA表达。
2.5 干预细胞免疫& 干酪乳杆菌和保加利亚乳杆菌可激活巨噬细胞功能，刺激人体产生免疫应答。还通过巨噬细胞和T细胞、NK细胞活性的增强来增强人体的免疫；巨噬细胞、NK细胞、T细胞的活化，有益于增强周围血管和局部淋巴结中淋巴细胞的免疫，T辅助细胞、NK细胞的增加，可使抑制性T细胞减少。吸附于人体的嗜酸乳杆菌具有抗菌活性，该菌株能吸附于分化的肠道细胞上，还可在体外抵抗幽门螺杆菌，杀灭入侵菌。
许多研究结果显示，乳酸菌能干预细胞免疫。乳酸菌、双歧杆菌能阻断许多微生物的入侵和粘附（位组抑制）。口服乳酸菌或双歧杆菌能刺激人体产生非特异性免疫。乳酸菌的某些菌株：鼠李糖乳杆菌（ATCC53103），植物乳杆菌（VTT），乳酸球菌（ARH74），双歧杆菌动物亚种是肿瘤坏死因子TNF-α和IL-6的强有力的诱导剂。有些能刺激IL-10的产生，以增强免疫。
2.6& 和疫苗混合使用提高抗体水平& 林志新等（1991）报道，光合细菌与传染性支气管炎疫苗（H-52）混合使用，具有提高实验组鸡的γ-球蛋白和对禽传染性支气管炎病毒（IBV）的特异性抗体水平。也有研究表明，在ND疫苗接种前后饲用益生素，可提高鸡血清中抗NDV血凝抑制抗菌体，延长抗体的高峰期。
2.7& 具有免疫佐剂活性& Himanen等（1993）研究枯草芽孢杆菌的脂磷壁酸（LTA）和肽聚糖磷壁酸复合物的生物活性时，发现两者均具有很强的免疫佐剂活性作用。地衣芽孢杆菌的免疫促进作用是机体经口服芽孢杆菌后，在肠道淋巴组织集合的抗原结合位点上直接作为免疫佐剂，或者通过调整宿主体内的微生物群，尤其是双歧杆菌菌群起主导作用，间接的发挥免疫佐剂的作用，提高机体的局部或全身防御功能。
2.8& 菌群失调对动物免疫的影响& 菌群失调是指肠道正常菌群的种类、数量和比例发生异常变化，偏离正常的生理组合，转变为病理性组合状态。临床上以腹泻为最明显症状，其他如肠道菌群中潜在致病菌引起的内源性感染和一些过敏性疾病如特异性反应性湿疹、过敏性皮炎和炎症性肠病等，被认为与菌群变化致肠一屏障功能损害及免疫紊乱有关。随着抗生素的广泛应用，特别是抗菌谱过广，应用时间长，是引起菌群失调的主要诱发因素。同位素、激素及放射治疗和化疗均可在治疗疾病的同时降低机体免疫力，影响益生菌。使人体潜在的致病菌定植。手术、外伤、感染和肿瘤以及环境恶化等均可引起菌群失调。
3& 饲用抗生素、动物免疫和肠道微生物的相互作用
饲用抗生素在饲用抗生素促生长机制的研究方面，以前人们多从微生物角度出发，认为是抗生素对肠道微生物的抑制作用。然而，通过分析从前的研究结果，结论并非如此。佟建明等（2000）采用多次屠宰连续采样的方法对金霉素影响肠微生物的结果以及在动物不同生长阶段的变化情况进行研究，提出 了饲用抗生素、动物免疫系统和肠道微生物的三元平衡的理论假设。
他认为饲用抗生素、免疫系统和微生物（以及其他抗原物质）通过一定时间的相互影响会逐渐建立一个三元平衡，而且这个三元平衡影响着抗生素是否具有促生长作用。三者之间建立的过程可以分为两个时期：一是反应期，在这个时期，新生的畜禽受环境中微生物以及饲料中抗原物质的刺激，机体的免疫系统开始产生免疫反应，饲用抗生素对微生物产生一定的抑制作用，同时有的抗生素还可以对免疫系统起直接的抑制作用。两种作用之和形成免疫屏障，减缓和降低动物机体的免疫反应。饲用抗生素在此期间以此对动物产生相对明显的促生长作用；二是平衡期，在这个时期，肠道微生物的数量增加到正常情况下的最高水平，抗生素与免疫系统联合作用使微生物的数量和免疫反应水平不再增加，三者的正反作用在此时形成相对平衡。此时抗生素对动物不产生相对明显的促生长作用。
因此，在实际生产中，作为饲料添加剂的抗生素水平宜以预防和促生长作用的剂量而不宜以治疗剂量长期添加。
4& 微生态制剂在畜牧业上的应用
动物体内的正常菌群已被广泛开发研制成微生态制剂，用于促进动物的生长、提高饲料利用率和动物疫病的防制。
4.1& 微生态制剂的种类& 根据微生态制剂的用途及作用机制可分为：微生态治疗剂、微生态多功能制剂即微生物饲料添加剂、微生态助长剂等。根据微生物的种类又可分为：
（1）芽孢杆苗制剂：目前已应用于生产的芽孢杆菌主要有蜡样芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌。制成的商品有“促菌生”、“调痢生”、“止痢灵”、“增菌素”等。
（2）乳酸苗制剂：用于微生态制剂的酸乳杆菌主要是：嗜乳酸杆菌、植物乳酸杆菌、粪链球菌等。其共同特征是大量产酸。我国最早使用的乳酶生就是用粪链球菌制成的，商品有“抗痢灵”、“抗痢宝”。
（3）酵母类制剂：目前应用的主要有啤酒酵母和石油酵母。它可为动物提供蛋白质，帮助消化，对防治畜禽消化道系统疾病起有益作用。
（4）双歧杆菌制剂：双歧杆菌是寄生在人和动物小肠后段的正常菌群，起着维持微生态平衡的作用。
（5）拟杆苗制剂：拟杆菌是人和动物后肠道，在厌氧杆菌中占第一位的正常菌，上海华星生物工程研究所以脆弱拟杆菌、粪链球菌和蜡样芽孢杆菌制成的“华星宝”复合菌制剂对防治雏鸡、仔猪由沙门氏菌和大肠杆菌引起的下痢有较好的效果。
4.2& 微生物制剂面临的问题& 微生态制剂临床应用尚有许多待解决的问题。
（1）目前尚无微生态制剂的药代动力学的系统描述，益生菌在肠道发挥作用的有效剂量及定植所需剂量无法明确。
（2）微生态制剂各制剂间菌数差异较大，反复筛选菌株种类、将基因重组技术引进微生态领域，增强菌株的定植能力，是很有意义的。
（3）缺乏对微生态制剂的认识和使用经验，尤其是大规模、多中心、随机和前瞻性临床试验少，评价种类也少。
（4）微生态制剂发挥作用确切的机制尚有待进一步阐明，目前提到的有：生态占位，定植抗力，生物夺氧，免疫调节，降低肠腔pH和细菌代谢产物抗菌作用等。每一种益生菌作用机理需进一步研究。
（5）大部分微生态制剂不能与抗生素合用，部分限制其临床应用。如果与抗生素合用，活菌也会产生耐药性，耐药因子是否被传递。& 新闻客户端 &
肠道菌群影响全身
　　抗生素不合理使用，可能破坏孩子的肠道内环境。身体周刊记者 王辰 图
&&肠道微生物移植在成人难治性或复发性艰难梭菌感染（CDI）治疗上已有了比较成熟的规范与指南。未来这种治疗方式将不仅限于治疗肠道疾病，已有不少研究涉及肠道菌群和孤独症、心血管疾病、肥胖、糖尿病等的关系，肠道微生物移植还将有很大发展空间。
&&身体周刊记者 许珈
&&肠道微生物移植用于治疗肠道疾病，似乎顺理成章，难言神奇，而让人真正惊奇的是，目前对于此种治疗方式的研究不仅限于肠道。未来，肠道微生物还有望在肠道以外的地方大展拳脚。
&&“现在不少人在研究肠道菌群和孤独症、心血管疾病、肥胖、糖尿病等的关系，我们的课题也将涉及孤独症。”上海市儿童医院消化科主任医师张婷表示，菌群失调与全身很多疾病相关，FMT这种治疗方式还有很大发展空间。
&&抗生素扰乱肠道
&&肠道微生物移植（FMT）并非舶来品，其最早起源于中国东晋时期（公元300-400年)葛洪所著的《肘后备急方》，述“饮粪汁一升，即活”，可见其效果。后于16世纪，由李时珍所著《本草纲目》记载用发酵粪便的上清液、新鲜粪汁和小儿粪来治疗严重腹泻、发热、 疼痛、呕吐及便秘旧疾。
&&1958年媒体报道了第一例利用健康人的粪便制成粪水治疗对于常规抗生素、激素治疗无效的严重伪膜性肠炎患者。近几年来，FMT逐步受到了临床更多的关注并被尝试应用。FMT在成人难治性或复发性艰难梭菌感染（CDI）治疗上已有了比较成熟的规范与指南。有关儿童FMT应用的病例也在逐渐增多。 &
&&难治性或复发性艰难梭菌感染可能表现为伪膜性肠炎（PME），这是一种急性肠道炎症，易发生在大手术和应用广谱抗生素后。PME的实质是肠道内菌群生态平衡失调。使用抗生素后，肠道菌群受到杀伤或抑制，导致正常菌群发生紊乱，致使原来由这些菌群占据的肠黏膜细胞上的细菌受体被来自外界的艰难梭菌附着定居。
&&除了不合理的抗生素应用之外，肠梗阻和旷置影响等原因也可造成胃肠运动功能变化，加之肠道内环境的改变，均可减弱肠道对菌群过度增殖的抗菌防御能力，这些因素均参与了PME的发病机制。以往，PME的经验治疗为甲硝唑和（或）口服万古霉素，但容易复发。近年来，对于肠道微生物移植治疗复发性和难治性艰难梭菌感染（CDI）得到越来越多的关注。
&&不过，张婷坦言，临床上对于CDI的诊断的确比较困难。根据2013年欧洲临床微生物和感染性疾病协会和2010年美国医院流行病学会和感染性疾病协会成人CDI临床指南，CDI定义为：腹泻（稀便或水样便每日大于3次，连续48小时或48小时内稀便次数大于8次）；粪艰难梭菌毒素检测或培养阳性；结肠镜或组织病理证实为PME。指南也指出CDI诊断困难，因此临床针对艰难梭菌的特异性治疗有效亦提示CDI的诊断。
&&孤独症新疗法
&&经常关注健康资讯的人，应该会看到过这样一个有趣的说法——肠道是人类的“第二大脑”。
&&美国哥伦比亚大学神经学家迈克&格尔松教授最早提出“肠脑轴”的概念，也就是由肠管和肠道神经系统、肠道微生物形成的人体“第二大脑”。
&&免疫、神经内分泌和迷走神经途径构成肠-脑轴的交流系统，一些动物研究和临床观测显示，肠道菌群通过肠-脑轴对人的应激反应、焦虑、抑郁和认知功能产生影响。平衡的肠道菌群有利于人的身心健康。如果肠道菌群失调，可能引起肠脑疾病和中枢系统疾病，比如孤独症。
&&目前，主流观点依旧认为孤独症是一种遗传病或脑部疾病。研究发现，该疾病可能与遗传、围产期因素、免疫系统异常、神经内分泌和神经递质有关，但儿童孤独症的真正病因依旧不明朗。加州理工的科学家们首次向人们展示，肠道菌群的改变能够影响孤独症小鼠模型的行为，该研究曾发表在《细胞（Cell）》杂志上。
&&为了分析肠道-微生物-大脑的相互作用，研究人员构建了孤独症大鼠模型。研究人员用一种病毒类似物，触发怀孕母鼠的免疫应答，使其后代表现出孤独症的主要行为特征。
&&研究显示，这些母鼠的后代除了表现出孤独症症状，也同时患有胃肠道疾病。研究人员指出，这些小鼠的肠道发生了泄漏，使代谢产物能够通过肠道壁进入血液。一些孤独症患者体内也曾出现这种肠道通透的现象。“我们首次构建了同时患有孤独症和肠道功能紊乱的动物模型。”文章的第一作者Elaine Hsiao说。
&&脆弱类杆菌常被用来作为益生菌，对肠胃病动物模型进行治疗。研究人员用这种细菌处理孤独症小鼠，不仅使发生泄漏的肠道恢复正常，还改变了小鼠的孤独症行为。这些小鼠更愿意与其他小鼠交流，焦虑感减弱，重复性的行为也减少。这一结果说明肠胃问题的确能够引发一些孤独症症状。
&&当然，孤独症是一种复杂的疾病。尽管脆弱类杆菌能够改善一些孤独症症状，但这种疗法不一定对每个人都有用。不过新的研究可以转变人们对孤独症及其治疗方式的传统看法。张婷认为，如果能有一种新的治疗方式可以帮助孤独症儿童，哪怕不是全部，也是值得研究尝试的。
&&实际上，健康人的肠道内寄居着种类繁多的微生物，这些微生物构成了肠道菌群。肠道菌群按照一定的比例组合，各菌之间互相协调、互相制约，达成一种平衡状态，维持人体健康。一旦体内环境遭到破坏，菌群失调，就容易引发疾病。
&&越来越多的研究发现，与菌群失调有关的疾病不单包括消化系统疾病、自身免疫性疾病，也包括代谢性疾病，如肥胖、糖尿病等。“常听到有人说喝水也会胖，为什么？可能也和肠道菌群有关。”张婷说。
(本文来源：东方早报
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