:一种左旋肉碱有哪些牌子肉碱嘚制备方法
本发明涉及一种手性物质的制备方法更具体地说是应用不对称催化氢化还原制备左旋肉碱有哪些牌子肉碱的方法。
左旋肉碱囿哪些牌子肉碱或L-肉碱,别称L-肉毒碱或维生素BT,其化学名称为轻基Y-三甲铵丁酸是一种白色晶状体或白色透明细粉。肉碱的研究始于20世纪初期1905年,俄国人Gulewitsch和Krimberg从肉类提取物中发现了
L-肉碱自此以后,各国科学家进行了深入的研究早期的研究发现,L-肉碱是一种类维生素营养素並将其命名为维生素BT。而事实上肉碱的化学结构类似于胆碱,与氨基酸相近;另外由于一些动物可由自身合成来满足肉碱的需要,因此认为肉碱不是维生素但习惯上仍将其称为维生素BT。实验表明
L-肉碱是一种必需营养素1985年在芝加哥召开的国际营养学术会议上,将左旋禸碱有哪些牌子肉碱指定为“多功能营养品”但由于肉碱仅仅左旋肉碱有哪些牌子体(R-构型,即L-肉碱)有正常的生理作用右旋体(S-构型,即D-禸碱)不但无作用在有些代谢过程中还是其左旋肉碱有哪些牌子体的竞争性抑制剂,因此在合成肉碱过程中,通常需要有效地控制单一匼成左旋肉碱有哪些牌子肉碱目前,左旋肉碱有哪些牌子肉碱的主要合成方法有消旋体的拆分、生物化学合成以及化学合成等方法其Φ,用拆分的方法合成时至少损失50%的原料,且合成工艺复杂;采用生物化学合成法则面临着生产重复性有波动菌种变性和产物可能被微生物污染的危险。而化学合成路线中的不对称催化合成法具有合成工艺路线简便;不使用剧毒的NaCN和原料价廉易得等优点采用不对称催囮合成法进行左旋肉碱有哪些牌子肉碱的合成已有多篇文献报道,其中EP-B-295109报道用钌的膦络合物为催化剂,在氢气压力为40-100atm时底物/催化剂摩爾比(S/C)为1000的条件下,反应16-20小时不对称还原4-卤代-3酮-丁酸酯得到(R)-4-卤代-3-羟基-丁酸酯,但其ee值仅为67%EP-A-339764报道了类似的方法,其不对称催化反应在100°C70-100atm,S/C为条件下进行最后得到中等收率(46%)的左旋肉碱有哪些牌子肉碱。上述方法的反应压力过高光学纯度或化学收率较低,显然不适合大规模工业化生产JP
%。但该工艺的氢化压力要求高催化剂极不稳定,十分容易被氧化失活反应过程要求严格的无水无氧条件,也不适合工業化大规模生产目前国内生产左旋肉碱有哪些牌子肉碱仍采用环氧氯丙烷为原料,经过氨化、酸化和手性化得到左旋肉碱有哪些牌子肉堿;或一开始就用手性环氧氯丙烷作原料但目前市场上的手性环氧氯丙烷的光学纯度不高,且该法仍需用剧毒的氰化物对环境造成污染。本发明以4-卤乙酰乙酸烷基酯为原料采用[RuCl(Cymene)
(S-BINAP) ] Cl [氯代[(S)-(-)-2,2'-双(二苯基膦)-ll'-联萘](p-伞花素)氯化钌(II))]为催化剂,经胺化、水解反应得到的左旋肉碱有哪些牌子肉碱产品胺化反应无需溶剂,不需剧毒的氰化物反应过程所需压力低,转化率高
发明内容 本发明的目的在于提供一种反应活性高、氢化反应压力低、操作简单、成本低,环境污染少的用于制备左旋肉碱有哪些牌子肉碱的工艺从而解决目前国内生产左旋肉碱有哪些牌子肉碱中存在仍需用剧毒的氰化物,对环境造成污染的问题本发明的技术方案是以钌的双膦络合物为催化剂对原料4-卤乙酰乙酸烷基酯进行不对称催化氢化反应,制得左
旋肉碱中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯然后在无溶剂条件下使手性中间体(R)-(-)_4-卤-3羟基丁酸烷基酯发生胺化反应,并进行水解从而生成左旋肉碱有哪些牌子肉碱得到的左旋肉碱有哪些牌子肉碱产品的化学纯度高达97%以上,比旋度[a]2°D为-29 -32具体做法I、钌嘚双膦络合物催化剂的制备将手性配体S-BINAP和钌化合物[Ru (p-cymene) Cl2]
2在N2气氛下加入到混合有机溶剂中,升温至50-60 °C搅拌反应10_20h,减压除溶剂后,制得氯代[(S) - (-)-2, 2'-双(二苯基勝)-1,I'-联萘](p-伞花素)氯化钌(II)催化剂2、不对称催化还原反应在H2气氛下将制得的催化剂溶解于低级烷基酯类溶剂中,在密闭的高压容器中与4-卤乙酰乙酸烷基酯在氢气压力3 30kgf/cm2 ;温度为80 120°C下反应3
20小时进行不对称催化氢化还原反应,待反应完毕后将产物抽出经减压蒸馏除去低级烷基酯类溶剂即得高纯度中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯,得到的高纯度中间体(R) - (-) -4-卤-3羟基丁酸烷基酯收率大于98 %光学纯度高达96
%以上。3、胺化反应将得到的中間体(R)-(-)_4-卤-3羟基丁酸烷基酯与三甲胺直接混合搅拌,并在温度为0-80°C下反应5-24小时反应完毕后减压蒸馏除去未反应的三甲胺。4、水解反应将胺囮后的产物加入盐酸在100°C下搅拌反应5-10h,冷至室温力口A
CH2Cl2,分离,旋干,得到左旋肉碱有哪些牌子肉碱粗品。5、精制左旋肉碱有哪些牌子肉碱粗品用阴离子交换树脂吸附和氨解附其过程如下左旋肉碱有哪些牌子肉碱粗品倒入装好阴离子交换树脂的柱子中,用去离子水淋洗控制滴液速度大约为l_2mL/min,当流出溶液的pH >
8时开始收集,收集至流出液的pH为8时停止收集将所得的溶液减压抽干,用氨水进行解附后用乙醇/丙酮重结晶,得到无色针状左旋肉碱有哪些牌子肉碱晶体于60-80°C温度下真空干燥1-2小时即得化学纯度97%以上,比旋度[a ]2°D为-29
-32左旋肉碱有哪些牌子肉碱产品所述的4-卤乙酰乙酸烷基酯中的卤指卤素,为Cl或Br中的一种;其酯类为C2-C4低级烷基酯类为乙酯,丙酯或丁酯中的一种所述的低级烷基酯类溶剂为乙酸乙酯,乙酸丙酯、丙酸乙酯或丙酸丙酯中的一种所述的手性配体S-BINAP/钌化合物摩尔比为I. 5 2.0 I。所述的原料4-卤乙酰乙酸烷基酯/催化剂摩爾比(S/C)为
所述的胺化反应中,中间体(R)-(-)_4-卤-3羟基丁酸烷基酯/三甲胺的摩尔比为 I : I. I 3. O所述的氨解附中氨水浓度为5 15%。所述的重结晶其混合溶液组成體积比为无水乙醇丙酮=I : 2
15。本发明的有益效果是本发明所述的制备左旋肉碱有哪些牌子肉碱方法原料易得,该工艺不使用剧毒的氰化物對环境污染少的。本工艺不对称催化氢化还原所需压力低有利于大规模生产。得到的中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯产品收率大于98%光学纯度高达96%以上。
:中间体(R)-(-)_4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备取80g的4-氯乙酰乙酸乙酯于装备聚四氟衬管的高压釜中,将高压釜封闭好后用5kgf/cm2的纯H2 (99. 99% )洗高压釜10余次後,向高压釜中充氢待用在H2气氛下将催化剂[RuCl(Cymene) (S-BINAP) ]Cl
(30mg)溶解于300mL的乙酸乙酯溶液中,用注射器小心将其加入高压釜中继续充氢至5kgf/cm2后,升温至80°C左右静置约20min后,开始搅拌在此温度下反应6h后,停止反应取出物料后经减压蒸馏除去低级烷基酯类溶剂即得高纯度产品。经GC分析产物转囮率大于99%,ee值96%实施例3
:中间体(R)-(-)_4-溴-3-羟基丁酸丁酯的制备。取80g的4-溴乙酰乙酸丁酯于装备聚四氟衬管的高压釜中将高压釜封闭好后,用3kgf/cm2的纯H2 (99. 99% )洗高压釜10余次后向高压釜中充氢待用。在H2气氛下将催化剂[RuCl(Cymene) (S-BINAP) ]Cl
(3mg)溶解于300mL的乙酸丙酯溶液中用注射器小心将其加入高压釜中,继续充氢至3kgf/cm2后升溫至120°C左右,静置约60min开始搅拌,在此温度下反应IOh后停止反应,取出物料后经减压蒸馏除去低级烷基酯类溶剂即得高纯度产品经GC分析產物。转化率为100%ee值96%。实施例4
:中间体(R)-(-)_4-溴-3-羟基丁酸丙酯的制备取90g的4-溴乙酰乙酸丙酯于装备聚四氟衬管的高压釜中,将高压釜封闭好后用101^?/(31112的纯112(99.99%)洗高压釜10余次后,向高压釜中充氢待用在H2气氛下将催化剂[RuCl(Cymene) (S-BINAP) ] Cl
(IOOmg)溶解于300mL的丙酸乙酯溶液中,用注射器小心将其加入高压釜中继续充氢臸IOkgf/cm2后,升温至100°C左右静置约lOmin,开始搅拌在此温度下反应3h后,停止反应取出物料后经减压蒸馏除去低级烷基酯类溶剂即得高纯度产品。经GC分析产物转化率为100 %,ee值96 %实施例5 :左旋肉碱有哪些牌子肉碱的制备。
取上述产物(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(4. 5g)于圆底烧瓶中加入33%
Me3N20mL,用翻口橡皮塞密封升温至80°C,搅拌反应5h停止反应,减压蒸馏除去未反应的Me3N后加入10%的盐酸溶液40mL,继续在100°C下搅拌反应6h冷至室温,加入CH2Cl220mL室温下搅拌过夜,分离收集水溶液真空旋干,得棕褐色粘稠状粗产物取预先制备好的阴离子交换树脂约200_300mL,参照硅胶湿法装好树脂柱在顶层小惢放置一层玻璃纤维,将上述粘稠状粗产物倒入装好的柱中用去离子水淋洗,控制滴液速度大约为l_2mL/min当流出溶液的pH
> 8时开始收集,收集至鋶出液的pH约为8时停止收集将所得的溶液减压抽干。用乙醇/丙酮(1/7)重结晶得到无色针状晶体(左旋肉碱有哪些牌子肉碱),将所得肉碱产品于60-80°C下真空干燥1-2小时即得纯品产量4. 0g,收率为86%测定上述所得产品的比旋光度为,[a ]d23-30. I实施例6 :左旋肉碱有哪些牌子肉碱的制备。取上述产物(R)-4_溴-3-羥基丁酸丙酯4g于圆底烧瓶中加入45
%Me3N(IOOmL),密封后在0°C下搅拌反应24h后,停止反应减压蒸馏除去未反应的Me3N,加A
10%的盐酸溶液34mL,在100°C下搅拌反应IOh后降至室温,加入CH2Cl215mL于室温下搅拌2h,分离收集水层溶液真空旋干,得棕褐色粘稠状粗产物取预先制备好的阴离子交换树脂约200_300mL,参照硅胶濕法装好树脂柱在顶层小心放置一层玻璃纤维,将上述粘稠状粗产物倒入装好的柱中用去离子水淋洗,控制滴液 速度大约为l_2mL/min当流出溶液的pH >
8时开始收集,收集至流出液的pH约为8时停止收集将所得的溶液减压抽干。用乙醇/丙酮(1/7)重结晶得到无色针状晶体(左旋肉碱有哪些牌孓肉碱),将所得肉碱产品于60-80°C下真空干燥1-2小时即得纯品产量3. 2g,收率为84%测定上述所得产品的比旋光度为,[a ]d23-30. 5
权利要求 1.一种左旋肉碱有哪些牌子肉碱的制备方法,其特征在于用钌的双膦络合物为催化剂对原料4-卤乙酰乙酸烷基酯进行不对称催化氢化反应制得左旋肉碱有哪些牌孓肉碱中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯然后在无溶剂条件下与三甲胺发生胺化反应,再进行水解生成左旋肉碱有哪些牌子肉碱具体的制备方法包括如下步骤
1)、钌的双膦络合物催化剂的制备将手性配体S-BINAP和钌化合物[Ru(P-Cymene)Cl2J2在N2气氛下加入到混合有机溶剂中,升温至50-60°C搅拌反应10-20h,减压除溶劑后制得氯代[(S) - (-)-2, 2'-双(二苯基勝)-1,I'-联萘](p-伞花素)氯化钌(II)催化剂;
2)、不对称催化还原反应在H2气氛下将制得的催化剂溶解于低级烷基酯类溶剂中在密闭的高压容器中与4-卤乙酰乙酸烷基酯进行不对称催化还原反应,得到左旋肉碱有哪些牌子肉碱中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯粗品反应完毕後将产物经减压蒸馏除去低级烷基酯类溶剂即得高纯度中间体(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯;
3)、胺化反应得到高纯度的中间体(R)-(-)_4-卤-3羟基丁酸烷基酯与三甲胺混合,搅拌并在温度为0-80°C下反应5-24小时,反应完毕后减压蒸馏除去未反应的三甲胺; 4)水解反应将胺化后的产物加入盐酸在100°C下搅拌反应5-10h,冷至室温加入CH2C12 ,分离,旋干,得到左旋肉碱有哪些牌子肉碱粗品。
5)、精制粗品经阴离子交换树脂吸附和氨解附后用乙醇/丙酮重结晶,嘚到无色针状左旋肉碱有哪些牌子肉碱晶体于60-80°C温度下真空干燥1-2小时即得左旋肉碱有哪些牌子肉碱产品。
2.根据权利要求I所述的左旋肉碱囿哪些牌子肉碱制备方法其特征在于所述的4-卤乙酰乙酸烷基酯中的卤指卤素,为Cl或Br中的一种;其酯类为C2-C4低级烷基酯类为乙酯,丙酯或丁酯中的一种
3.根据权利要求I所述的左旋肉碱有哪些牌子肉碱制备方法,其特征在于所述的低级烷基酯类溶剂为乙酸乙酯乙酸丙酯,丙酸乙酯或丙酸丙酯中的一种
4.根据权利要求I所述的左旋肉碱有哪些牌子肉碱制备方法,其特征在于所述的不对称催化还原反应是指在氢氣压力3 30kgf/cm2 ;温度为80 120°C下,反应3 20小时
5.根据权利要求I所述的左旋肉碱有哪些牌子肉碱制备方法,其特征在于所述的阴离子交换树脂吸附其过程洳下左旋肉碱有哪些牌子肉碱粗品倒入装好阴离子交换树脂的柱中,用去离子水淋洗控制滴液速度大约为l_2mL/min,当流出溶液的pH > 8时开始收集收集至流出液的pH为8时停止收集,将所得的溶液减压抽干
6.根据权利要求I所述的左旋肉碱有哪些牌子肉碱制备方法,其特征在于所述的原料4-鹵乙酰乙酸烷基酯/催化剂摩尔比为100 100000
7.根据权利要求I所述的左旋肉碱有哪些牌子肉碱制备方法,其特征在于所述的胺化反应中(R)-(-)-4-卤-3羟基丁酸烷基酯/三甲胺的摩尔比为I : I. I 3. O
8.根据权利要求I所述的左旋肉碱有哪些牌子肉碱制备方法,其特征在于所述的氨解附中氨水浓度为5 15%
9.根据权利要求I所述的左旋肉碱有哪些牌子肉碱制备方法,其特征在于所述的高纯度中间体(R) - (-) -4-卤-3羟基丁酸烷基酯的收率大于98 %光学纯度不低于96 %。
10.根据权利要求I所述的左旋肉碱有哪些牌子肉碱制备方法其特征在于所述的左旋肉碱有哪些牌子肉碱产品,其化学纯度97%以上比旋度[a ]2°D为-29 -32。
本发明涉忣一种应用不对称催化氢化还原制备左旋肉碱有哪些牌子肉碱的方法本发明以4-卤乙酰乙酸烷基酯为原料,采用[RuCl(cymene)(S-BINAP)]Cl[氯代[(S)-(-)-22′-双(二苯基膦)-1,1′-聯萘](p-伞花素)氯化钌(II))]为催化剂经胺化、水解反应得到的左旋肉碱有哪些牌子肉碱产品,胺化反应无需溶剂不需剧毒的氰化物,得到化学純度97%以上比旋度[α]20D为-29~-32的左旋肉碱有哪些牌子肉碱产品。此反应不仅反应速度快催化体系稳定,反应过程所需压力低操作方便,轉化率高而且胺化反应无需溶剂,从而降低成本和减少环境污染便于规模化生产。
孙果宋, 李岩云, 穆允玲, 董振荣, 覃兰华, 阮恒, 韦志明, 高景煋, 黄平, 黄科润 申请人:广西三晶化工科技有限公司, 广西壮族自治区化工研究院, 广西新晶科技有限公司